белок асе 2 что это такое
Вести науки
Основная связь между дефицитом ACE2 и коронавирусной инфекцией SARS-CoV-2
Рецепторы ангиотензин превращающего фермента-2 (АСЕ2) обеспечивают проникновение в клетку трех штаммов коронавируса: SARS-CoV, NL63 и SARS-CoV-2. Рецепторы ACE2 распространены повсеместно и широко экспрессируются в сердце, сосудах, кишечнике, легких (особенно в пневмоцитах и макрофагах 2 типа), почках, яичках и мозге. ACE2 в основном связан с клеточными мембранами и почти не присутствует в кровотоке в растворимой форме.
Важной целительной функцией мембраносвязанного и растворимого ACE2 является деградация ангиотензина II до ангиотензина. Следовательно, рецепторы ACE2 ограничивают несколько вредных эффектов, возникающих в результате связывания ангиотензина II с рецепторами AT1, которые включают вазоконстрикцию, усиленное воспаление и nромбоз. Повышенная генерация ангиотензина также вызывает контррегуляторные защитные эффекты посредством связывания с G-белком, связанным с рецепторами Mas. К сожалению, проникновение SARS-CoV2 в клетки посредством слияния мембран заметно подавляет рецепторы ACE2 с потерей каталитического действия этих рецепторов на внешнем сайте мембраны. Сообщалось, что усиление легочного воспаления и коагуляции является нежелательным эффектом усиленного и неопосредованного действия ангиотензина II через ось рецептора ACE → ангиотензин II → AT1.
Таким образом, подавление ACE2, вызванное проникновением в клетки SARS-CoV, NL63 и SARS-CoV-2, может быть особенно вредным для субъектов с ранее существовавшим дефицитом ACE2. Некоторая степень дефицита ACE2 была связана с различными состояниями, включая пожилой возраст, гипертонию, диабет и сердечно-сосудистые заболевания, которые также характеризуют людей с большей вероятностью быть инфицированными и иметь более серьезные осложнения.
Белок асе 2 что это такое
В журнале Nature опубликован очень подробный обзор, характеризующих особенности строения и жизненный цикл SARS-CoV2, механизмы инфицирования и избегания своевременного иммунного ответа, обозначены потенциальные мишени для создания противовирусных препаратов. Также представлены результаты компьютерного моделирования строения вируса и механизмов проникновения в клетку.
Особенностью данного вируса является наличие очень большого количества гликанов на поверхности спайк-протеина, маскирующих его от иммунной системы человека. Поэтому на первом этапе заболевания вирус подобен «волку в овечьей шкуре» и остается невидим для иммунной системы. В дальнейшем, когда вирус уже размножился, иммунный ответ может развиться даже избыточно, что, по-видимому, лежит в основе тяжелого течения заболевания.
В S2- субъединице спайк-протеина есть три участка, делающих «ножку» спайк-протеина гибкой, что позволяет ей «искать» рецепторы на клетках хозяина более эффективно. Такая структура довольно редка для вирусов, обычно аналогичные «шипики» на поверхности вириона ригидны (такова, например, ситуация у вируса гриппа).
Важной частью спайк-протеина является RBD-домен, функцией которого является связь с рецептором ACE2 на поверхности клетки-хозяина. У SARS-CoV2 эта связь в 2-4 раза сильнее, чем у вируса SARS. Во время взаимодействия с рецептором этот домен «выдвигается» из-за двух маскирующих его молекул гликанов. Исследования in vitro показали, что мутации в этих двух гликанах могут полностью нарушать процессы проникновения вируса в клетку. Для эффективного взаимодействия RDB и ACE2 предпочтительна более «высокая» позиция этого домена на остальными структурами. У альфа варианта вируса найдено 10 дополнительных мутаций, приводящих RBD – домен в более «высокое» положение, а у дельта вируса – еще 3 мутации.
Попав в клетку, вирус подавляет экспрессию генов клетки-хозяина, в том числе – образование интерферонов, сигнализирующих о вирусной инфекции. Для ковидной инфекции типична очень низкая концентрация интерферонов в крови.
В дальнейшем может происходить формирование синцитиев из клеток легочной ткани. Считается, что синцитии позволяют дольше и эффективнее вырабатывать вирусные белки. Такой тип агрессии типичен для персистирующих вирусов – например, ВИЧ. SARS-CoV2 индуцирует даже формирование синцитиев клеток респираторного эпителия с лимфоцитами, что мешает нормальному иммунному ответу. Такой тип «маскировки» от иммунитета типичен для опухолей, а не вирусов.
В дальнейшем перестраивается эндоплазматический ретикулум с формированием шарообразных двухмембранных структур, в которых происходит активный синтез белков вируса. Выход вирионов наружу осуществляется в лизосомах, формирующихся в комлексе Гольджи, путем экзоцитоза. Считается, что молекулярные механизмы, ответственные за описанные процессы, могут быть мишенями для противовирусной терапии.
В месте соединения S1 и S2 субъединиц спайк-протеина есть зона, которая способна связывать и быть расщепленной фурином – протеазой клетки-хозяина, содержащейся в лизосомах. Такое предварительное расщепление значительно упрощает в дальнейшем взаимодействие с трансмембранной протеазой TMPRSS2 и значительно увеличивает проникновение вирусной частицы в следующую клетку. Для вируса SARS показано, что порядка 10% вирусных частиц на выходе из клетки – хозяина связано с фурином. У вируса SARS-CoV2 в соответствующем локусе, отвечающем за связь с фурином, идентифицированы мутации. Как следствие, до 50% вирионов альфа-разновидности SARS-CoV2, выходящих из клетки-хозяина, связаны с фурином, а в случае дельта-вируса – до 90%, что, по-видимому, и объясняет более агрессивное распространение этого варианта вируса. Есть данные, что у пациентов с дельта-формой в тканях легких и носоглотки содержание вирионов достоверно выше, чем у носителей альфа-формы.
По материалам: Megan Scudellari. How the coronavirus infects cells — and why Delta is so dangerous. Nature 595, 640-644 (2021). doi:
Белок асе 2 что это такое
Локализация гена на хромосоме – 17q23.3
Ген АСЕ кодирует ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) – циркулирующий во внеклеточном пространстве белок (карбоксипептидаза), который играет важную роль в регуляции кровяного давления и баланса электролитов, катализируя расщепление неактивного ангиотензина I до активного ангиотензина II.
Генетический маркер Alu Ins / Del
В 16-м интроне гена АСЕ выявлен инсерционно-делеционный (I/D) полиморфизм, заключающийся во вставке (инсерции, I) или потере (делеции, D) Alu-повтора, размером в 289 пар нуклеотидов. Делеция Alu-повтора приводит к повышению экспрессии гена ACE.
Возможные генотипы
Ассоциация маркера с заболеваниями
Общая информация об исследовании
В регуляции артериального давления у человека участвует ренин-ангиотензиновая система (РАС).
Работа РАС тесно связана с электролитами, они поддерживают гомеостаз, что необходимо для регуляции сердечной функции, баланса жидкости и многих других процессов. Один из компонентов РАС-системы – гормон ангиотензин II, который вызывает сужение сосудов, повышение артериального давления и является основным регулятором синтеза альдостерона, образующегося в клубочковой зоне коры надпочечников, единственного поступающего в кровь минералокортикоида человека. Конечным результатом такого действия является увеличение объема циркулирующей крови и повышение системного артериального давления.
Превращение неактивного ангиотензина I (представляет собой декапептид – последовательность из 10 аминокислот Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu) в активный октапептид ангиотензин II (путем удаления 2 аминокислот-His-Leu) контролирует ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) – циркулирующий во внеклеточном пространстве белок (карбоксипептидаза). Вторая важная функция АПФ – деактивация брадикинина.
Кроме регуляции кровяного давления, АПФ участвует в различных процессах, происходящих в организме. Его синтезируют клетки многих тканей, таких как васкулярные эндотелиальные клетки, почечные эпителиальные клетки, тестикулярные клетки Лейдига и т. д.
В норме у разных людей уровень АПФ в плазме крови может различаться до 5 раз. У конкретного же человека уровень АПФ достаточно стабилен. Такие колебания уровня АПФ между людьми вызваны полиморфизмом гена АСЕ. В 16-м интроне гена выявлен инсерционно-делеционный (I/D) полиморфизм, заключающийся во вставке (инсерции, I) или потере (делеции, D) Alu-повтора, размером в 289 пар нуклеотидов. Делеция Alu-повтора приводит к повышению экспрессии гена ACE и увеличению концентрации АПФ в крови, лимфе и тканях, что является фактором, повышающим риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркта миокарда, гипертрофии левого желудочка, ишемической болезни сердца), болезни почек, атеросклероза, болезни Альцгеймера.
У лиц, гомозиготных по аллелю D (генотип D/D), уровень АПФ повышен в 2 раза по сравнению с I/I генотипом. Ассоциация D/D-генотипа с гипертрофией левого желудочка сильнее у мужчин, чем у женщин, таким образом, инсерционно-делеционный полиморфизм может выступать как маркер риска развития гипертрофии левого желудочка у мужчин среднего возраста.
Выявлена ассоциация полиморфизма с возрастной макулярной дегенерацией (ВМД) – основной причиной потери зрения в пожилом возрасте. Генотип I/I встречается в 4,5 раза чаще у здоровых людей, чем у пациентов, страдающих ВМД, и, по-видимому, защищает от ВМД.
Ассоциации полиморфизма АСЕ с уровнем систолического и диастолического кровяного давления не выявлено, кроме случаев злокачественной формы гипертонической болезни (быстро прогрессирующая и тяжело протекающая, со значительным повреждением сосудов почек и сетчатки), при которой генотип D/D встречается чаще.
Также D-аллель связан с риском развития нефропатии у больных сахарным диабетом.
Аллель I ассоциирован с повышенной устойчивостью организма к физическим нагрузкам. Низкая минеральная плотность костной ткани и мышечная слабость являются основными факторами риска переломов костей у женщин при остеопорозе в постменопаузе. Выявлено, что наличие в генотипе женщины аллеля I положительно влияет на эффективность тренировки мышц (у пациенток с генотипом I/I она оказалась в 2 раза выше, чем у женщин с генотипом D/D) в ответ на физические нагрузки, на фоне гормональной терапии.
Исследования также показывают, что у высококлассных спортсменов-стайеров увеличена частота аллеля I, ассоциированная с выносливостью.
Белок асе 2 что это такое
Вирус SARS-CoV-2 инфицирует клетки человека путем связывания своего S-белка с рецептором: ангиотензин-конвертирующим ферментом 2 (ACE2), эктомембранным интегрированным гликопротеином, массой 120 кДа, экспрессированным на поверхности клеток в легких, сердце, почках и кишечнике. Связывание SARS-коронавируса с ACE2 сопровождается слиянием вирусной и плазматической мембран, эндоцитозом и инфекцией клетки. Экспрессия ACE2 на клетках дыхательного эпителия важна для развития патологии при COVID-19. Инфекция обычно начинается в эпителии верхних дыхательных путей и распространяется затем на альвеолы в легких, при этом патологические процессы более выражены у пациентов с ослабленным иммунным ответом и сниженной способностью противодействовать распространению инфекции. COVID-19 обычно (у 80% пациентов) вызывает легкие симптомы, но у ряда пациентов встречаются тяжелые случаи заболевания, требующие госпитализации, интенсивной терапии и в некоторых ситуациях такие случаи ведут к смерти. Повышенная предрасположенность к осложнениям и смертность встречается у пациентов с сопутствующими заболеваниями, особенно у пациентов преклонного возраста или страдающих гипертонией, сердечно-сосудистыми заболеваниями, диабетом, хроническими заболеваниями легких и с ослабленным иммунитетом.
Вирус SARS-CoV-2 по многим характеристикам схож с вирусом SARS-CoV-1, который вызвал пандемию в 2002-2003 годах. Основные его особенности включают в себя приблизительно 80-ти процентную идентичность генома, спектр поражаемых тканей, смертность вследствие ОРДС и клеточный рецептор: ACE2. В сравнении с SARS-CoV-1, вирус SARS-CoV-2 имеет большее, приблизительно в 4 раза, сродство к ACE2. По причине их сходства информация о SARS-CoV-1 может помочь в развитии гипотез лечения инфекции, вызванной SARS-CoV-2, включая подбор фармакологических средств, эффективных для клинического использования.
Уровень экспрессии ACE2 высок в паренхиме легких, особенно в пневмоцитах II типа (альвеолярные клетки типа II). Пневмоциты II типа производят легочный сурфактант, фосфолипиды, которые снижают поверхностное натяжение, что необходимо для поддержания альвеолярной структуры. Пневмоциты II типа также могут дифференцироваться, превращаясь в альвеолярные клетки I типа, образующие структуру альвеол, что является механизмом замены пораженных клеток пневмоцитов І типа. Вирусы SARS-CoV-2 и SARS-CoV-1 нарушают структуру альвеол, что является ведущей патологическим процессом в легких, который характеризуется повышенным проникновением жидкости, гибелью клеток и воспалением, а также снижением газообмена и уровня сурфактанта. Вирус SARS-CoV-2 инфицирует пневмоциты, связываясь с ACE2, что приводит к снижению конверсии ангиотензина 2 (ANG II) в производные пептиды, например, снижению ангиотензина (ANG (1-7)) и его эффектов, противоположных таковым ANG II. Следовательно, уровни ANG II увеличиваются в альвеолярном микроокружении, что потенциально может влиять на клетки разных типов.
ANG II оказывает проапоптотическое действие на легочные эпителиальные клетки и эта реакция согласуется с патологией, вызываемой вирусами SARS, т. е. значительным поражением эпителия и альвеол, а также гибели клеток. Кроме того, ANG II способствует, а ANG (1-7) подавляет эпителиально-мезенхимальную трансформацию (ЭМТ), в результате чего эпителиальные клетки приобретают более фиброзный фенотип. ANG II также уменьшает клиренс альвеолярной жидкости. Апоптоз и ЭМТ эпителиальных клеток альвеол сопровождаются увеличением секреции провоспалительных цитокинов (например, IL1-β, IL-6, MCP-1, TNF-α и др.). Эпителиальные клетки взаимодействуют с иммунными клетками, в частности, во время инфицирования и апоптоза. Эти эффекты усугубляются секрецией компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы активированными миофибробластами и эпителиальными клетками, претерпевающими апоптоз, что усиливает эффекты ANG II в контуре положительной обратной связи.
ANG II также оказывает профиброзное действие на фибробласты интерстициальных пространств вокруг альвеол и увеличивает апоптоз эндотелиальных клеток и проницаемость эндотелия в окружающей капиллярной сети, что может увеличить поступление жидкости и иммунную инфильтрацию в пораженные участки легких. ANG II также влияет на различные типы иммунных клеток, усиливая инфильтрацию макрофагов, продуцирование активных форм кислорода (АФК) и высвобождение провоспалительных цитокинов. Помимо иммунных клеток, ANG II может стимулировать, а ACE2/ANG ингибировать патологическую продукцию АФК легочными фибробластами. Производство АФК активированными фибробластами является ключевым фактором поражения эпителия в моделях легочного фиброза.
Таким образом, эти данные позволяют предположить, что дисбаланс в действии пептидов, образующихся в результате действия ACE1 и ACE2, усиливает действие Ангиотензина-II (ANG II) и является основным движущим фактором патогенеза COVID-19.
Ученые описали структуру мишени коронавируса SARS-CoV-2
Renhong Yan et al. / Science, 2020
Китайские исследователи определили кристаллическую структуру молекулы, с которой связывается SARS-CoV-2 при проникновении в клетку, сообщается в Science. Эта молекула — ангиотензин-превращающий фермент 2. Результаты работы ускорят разработку эффективных средств против коронавируса.
Чтобы попасть в клетку, SARS-CoV-2, как и другие коронавирусы, использует белок-«шип» (spike, S-белок). Им он прикрепляется к мишени на поверхности клетки-хозяина. Секвенирование генома нового коронавируса показало, что в его случае мишень — ангиотензин-превращающий фермент 2 (АПФ2). С той же молекулой связывается и вирус «атипичной пневмонии» SARS-CoV, один из ближайших родственников нового коронавируса.
Этот фермент отщепляет одну аминокислоту от ангиотензина II типа и тем самым меняет его свойства: получившаяся молекула оказывает сосудосуживающий эффект и может играть роль при остром респираторном дистресс-синдроме. Другая функция АПФ2 — модулировать перенос аминокислот через мембрану клетки. Ее фермент реализует, поддерживая нужную форму мембранного транспортера аминокислот B 0 AT1.
Специалисты по структурной биологии из Университета Уэстлейка в Ханчжоу под руководством Цяна Чжоу (Qiang Zhou) с помощью криоэлектронной микроскопии (замораживания отдельных молекул и «просвечивания» их электронным микроскопом) получили данные о структуре АПФ2 в присутствии B 0 AT1. Молекулы находились в одном из двух состояний: связанные с фрагментом белка-«шипа» коронавируса и без связи с ним. Разрешение моделей составило 2.9 Å (ангстрем). Особое внимание уделили участку, которым «шип» связывается с ангиотензин-превращающим ферментом 2.
Комплекс из двух молекул АПФ2 (ACE2, синий и голубой), двух транспортеров аминокислот (B0AT1; розовый) и двух фрагментов вирусного белка-«шипа» (RBD, желтый) и его расположение в клеточной мембране