бронхиальный клиренс это что такое
Мукоцилиарный клиренс – естественная защита
От чего необходимо нас защищать
Дыхательная система связывает организм человека с окружающей средой, в которой находится огромное количество агрессивных факторов: пылевые частицы, химически агрессивные вещества, сажа, смолы, аллергены, большое количество инфекции (бактерии, вирусы, патогенные грибки). Это обстоятельство в последнее время особенно актуально для крупных мегаполисов из-за экологической обстановки. Дело в том, что, чем грязнее воздух, тем больше инфицируются люди. Происходит это из-за того, что на микроскопических частичках пыли, химических капельках оседает большое количество бактерий и вирусов, которые в воздушной среде находятся в подвешенном состоянии, и люди их вдыхают, инфицируя дыхательные пути. Поэтому первым важным барьером в этом взаимодействии с окружающей средой является мукоцилиарный клиренс.
Что такое реснитчатый мерцательный эпителий?
Слизистые оболочки респираторного тракта (нос, глотка, гортань, трахея, бронхи и бронхиолы) выстланы реснитчатым мерцательным эпителием. Это микроскопические жгутики (реснички), которые находятся в постоянном движении, причем, движение их строго координированы в определенном направлении. Колебание ресничек происходит с высокой частотой 10-20 раз в секунду. Такое движение огромного количества ресничек напоминает “поле пшеницы на ветру” или “бегущие волны”.
Из полости пазух реснички движутся в сторону полости носа, откуда движение продолжается в основном в носоглотку, но меньшая часть ресничек передних отделов носа движется вперед, в преддверие носа. Реснички из бронхов двигаются кверху к крупным бронхам и трахеи, а из нее в гортано-глотку. Таким образом, из организма выводится слизь. Из пазух в глотку, и из бронхов также в глотку, а затем слизь непроизвольно и часто незаметно заглатывается человеком или отхаркивается. Этому еще помогает кашель.
Важно отметить, что мукоцилиарный клиренс состоит из двух частей: реснитчатого аппарата, о котором мы написали выше, и секреторного аппарата, основной задачей которого является продукция слизи.
Зачем человеку нужна слизь?
Существует ряд мифов, которые распространяют некоторые врачи о якобы “нежелательном” употреблении продуктов (чаще молочных), из-за которых повышается слизеобразование, тем самым, лишают возможности людям правильно и полноценно питаться.
Некоторые факты о физиологическая слизи
Реснички, приводя слизь в движение, не только механически очищают органы дыхания, но и распределяют по поверхности слизистых дыхательных путей иммунные вещества, иммунные клетки.
Мукоцилиарный клиренс – естественная защита
Резюмируя, можно сказать – мукоцилиарный клиренс оказывает механическую, химическую, гипоаллергенную, противоинфекционную защиту. Поэтому, любое нарушение мукоцилиарного клиренса лежит в основе патологии всех заболеваний дыхательных путей.
Как это происходит?
Поэтому в лечении наших пациентов в клинике ЛОР-Астма мы активно проводим мукоактивную терапию, направленную на восстановление и усиления работы мукоцилиарного клиренса.
Надо отметить еще одну важную функцию слизи – она увлажняет вдыхаемый воздух. Уже в полости носа влажность вдыхаемого воздуха около 90%. Это к разговору о модной тематике об увлажнении воздуха в помещении. Если у вас здоровые слизистые оболочки дыхательных путей, а гигрометр помещения показывает влажность выше 50-60%, то увлажнять не нужно.
Природа предусмотрела защиту и отчистку
И в заключении хочу добавить, если вдруг слизи станет много, надо понимать, что организм человека – это саморегулируемая система, избытки будут выводится из организма незаметно. И когда у человека насморк или бронхит с мокротой, нужно правильно оценивать свое состояние. Возникает это не из-за избытка слизи от выпитого молока, а по причине воспаления. В этом случае, наоборот, слизистые дыхательных путей испытывают особую потребность в этой слизи, т.к. она нужна, чтобы отмыть дыхательные пути от инфекции, токсинов, пыли, сажи (в случае с плохой экологией), а также включить местную иммунную защиту, которая может реализоваться только через эту слизь. То же самое происходит в желудочно-кишечном тракте человека. Хоть там и другой слизистый эпителий, другие ворсинки, слизь так же необходима для того чтобы защищать, увлажнять и смазывать.
Бронхиальный клиренс это что такое
МЕХАНИЗМЫ ЛЕГОЧНОГО КЛИРЕНСА
Легочный клиренс относится к одному из основных механизмов защиты бронхолегочной системы и включает целый ряд физических и химических компонентов, противоинфекционных факторов. Термин клиренс (сlearence) обозначает «очищение, удаление».
Механизм легочного клиренса у здоровых является сложным, является первой линией защиты бронхов и включает следующие основные звенья:
Известно, что мукоцилиарный клиренс бронхов слагается в основном из продукции бронхиального секрета, покрывающего респираторный тракт, и его передвижения ресничками мерцательного эпителия, причем оба эти механизма функционально взаимосвязаны и представляют собой единую функциональную систему.
Объем секреции слизи составляет у здоровых 10 – 100 мл в день. Мерцательный эпителий и секретирующие клетки покрывают всю поверхность трахеобронхиального дерева и толщина этого слоя составляет в среднем 5 – 7 мкм. Бронхиальный секрет является сложным по составу и физико-химическим характеристикам. В его состав входят продукты деятельности бокаловидных клеток, сурфактант альвеол, компоненты плазмы крови, секретируемые белки, клеточные элементы. По физико-химическим свойствам бронхиальный секрет состоит из двух фаз: нерастворимой (гель) и растворимой (золь). Поверхностная, более плотная и вязкая, нерастворимая фаза – гель состоит в основном из гликопротеидов высокой молекулярной массы и муцинов. Ее касаются лишь верхушки ресничек мерцательного эпителия. Более глубокая, растворимая, жидкая фаза секрета, в которой совершают свои колебательные движения реснички мерцательного эпителия, состоит преимущественно из воды (95%), содержащей ионы Na+, Cl-, Ca 2+ и макромолекулярных соединений, включающих протеины и гликопротеиды, энзимы, иммуноглобулины, фосфолипиды [2, 5, 6].
Мукоцилиарная дисфункция является одной из главных составляющих неэффективного легочного клиренса. Увеличение вязкости слизи (гелевой фазы) затрудняет движение ресничек. Повреждается система эскалаторного механизма очищения бронхов за счет «затапливания» ресничек мерцательного эпителия и нарушения их ритмических движений (рис. 2.1.1). Скорость мукоцилиарного транспорта уменьшается на 10 – 55 %. При нарушении механизмов очищения бронхов за счет скопления секрета, его застоя и образования слизистых пробок усиливается бронхиальная обструкция, возрастает риск легочной инфекции и бактериальной колонизации [6, 9].
Трахеобронхиальный реснитчатый эскалаторный механизм, играя ведущую роль в поддержании стерильности нижних дыхательных путей, транспортирует бактерии, чужеродные частицы вместе с бронхиальной слизью, в глотку. Это так называемая «механическая» элиминация. Секрет, представляющий собой защитное покрытие дыхательных путей, двигается от терминальных бронхиол в направлении трахеи со скоростью 11,3+/-2,3 мм/мин. за счет биения ресничек мерцательного эпителия. Модель движения ресничек мерцательного эпителия представлена на рисунке 2.1.2. Частота биения ресничек составляет около 8 – 15 Hz. Одна клетка мерцательного эпителия имеет около 150 – 200 ресничек. C. Clary-Meinesz, J. Mouroux, P. Huitorel et al. (1997), используя современные имиджтехнологии, определили частоту биения ресничек в различных отделах бронхиального дерева. В проксимальных бронхах она составила в среднем 7.1+\-1.29 Hz, а в периферических бронхиолах на 35 % меньше – 4.6+\-1.39 Hz.
Рис. 2.1.1. Структура цилиарного клиренса в норме (а) и при цилиарной дисфункции (б) (B. K. Rubin, 2001)
Рис. 2.1.2. Модель движения ресничек мерцательного эпителия (M.R. Knowles, R. C. Boucher, 2002)
Слизь перемещается из более низких отделов дыхательных путей в зев не только эскалаторным механизмом мукоцилиарного клиренса, но и потоком воздуха. Этот механизм в англоязычной литературе называется «Cephalad Airflow Bias». Суть заключается в том, что при нормальном дыхании скорость воздушного потока в дыхательных путях во время выдоха больше, чем во время вдоха. Это объясняется тем, что во время выдоха диаметр дыхательных путей меньше, чем в фазу вдоха.
Рис. 2.1.3. «Центральное движение» («Cephalad Airflow Bias»)
Рефлекторная дуга кашля включает: 1) кашлевые рецепторы; 2) афферентные нервы; 3) медуллярный кашлевой центр; 4) эфферентные нервы; 5) эффекторы (дыхательные мышцы).
Традиционно выделяют три фазы кашля:
— инспираторную,
— компрессионную,
— экспираторную.
Инспираторная фаза. Ей предшествует кашлевое раздражение, за которым следует ощущение в необходимости кашля. Во время рефлекторного открытия голосовой щели происходит глубокий форсированный вдох с участием всех инспираторных мышц. Объем вдыхаемого воздуха может варьировать от 50% дыхательного объема до 50 % жизненной емкости легких. Длительность этой фазы около 2 секунд.
Компрессионная фаза. Рефлекторно закрываются верхние дыхательные пути – голосовые связки и голосовая щель. Затем происходит резкое сокращение экспираторных мышц – внутренних межреберных и брюшных. Особенно важное значение имеют брюшные мышцы, создающие основную движущую силу. Фаза характеризуется быстрым повышением внутригрудного и внутрибрюшного положительного давления, которое остается повышенным приблизительно 0,5 секунды. Величина внутригрудного давления при спокойном дыхании составляет 2-7 мм рт. ст., а при кашле достигает значений 250-300 мм рт. ст. Для эффективного откашливания необходимо повышение внутригрудного давления минимум до 40 мм рт. ст.
Экспираторная фаза. Это фаза собственно откашливания. Приблизительно через 0,2 секунды после завершения компрессии голосовая щель рефлекторно открывается, создается перепад давления и турбулентный поток воздуха резко выбрасывается из дыхательных путей, увлекая за собой содержимое бронхов. Происходит толчкообразный, стремительный выдох, как правило, через рот (носовая полость закрывается мягким нёбом и язычком). Мокрота вибрирует в дыхательных путях, вызывая характерный кашлевой звук. При этом скорость движения воздуха в дыхательных путях в 20-30 раз превышает таковую при обычном дыхании и составляет в трахее, средних и крупных бронхах 30-40 м/с, в голосовой щели 50-120 м/сек. Объемная скорость воздушного потока достигает 12 л/сек. Струей воздуха из дыхательных путей в полость рта увлекаются слизь и скопления элементов, образующих мокроту, а также чужеродные вещества, попавшие в дыхательные пути.
Кашель оказывается несостоятельным при понижении возбудимости кашлевого центра, которое зависит от возраста (грудные дети, старики), отмечается во время наркоза, в послеоперационном периоде, в глубоком сне. Неэффективный кашель (inef-fective cough, то есть не выполняющий в достаточной мере свою дренажную функцию, может способствовать аккумулированию слизи в бронхах, вспышке бактериальной инфекции, ухудшению бронхиальной проходимости, развитию ателектазов (рис.2.1.4.)
При ХОБЛ возможность удаления секрета снижается при развитии тяжелой дыхательной недостаточности и утомлении дыхательной мускулатуры.
Рис. 2.1.4. «Порочный круг» неэффективного кашля
Нарушение мукоцилиарного клиренса является пусковым звеном «порочного круга» бактериальной колонизации и прогрессирования ХОБЛ. Sanjay Sethi (2000), рассматривая роль инфекционного фактора в прогрессировании ХОБЛ, разработал структуру этой гипотезы «порочного круга» (рис. 2.1.5). Повреждение эпителия крупных бронхов ведет к бактериальной персистенции, а малых бронхов к бронхиолиту, что вызывает обструкцию дыхательных путей, которая также ухудшает легочный клиренс. Важный компонент гипотезы «порочного круга» включает повреждающее действие бактерий и бактериальных продуктов на эпителиальные клетки, стимулирование секреции слизи, повы-шение активности нейтрофильной эластазы, которая ингибирует цилиарную активность и повреждает реснитчатый эпителий. Другая часть «порочного круга» включает компонент нарушения баланса эластазы – антиэластазы, увеличение матричных белков.
Рис. 2.1.5. «Порочный круг» бактериальной колонизации и прогрессирования ХОБЛ (S. Sethi, 2000)
Следует подчеркнуть, что обострение ХОБЛ, вследствие бактериального или вирусного воздействия, также сочетается с редукцией мукоцилиарного клиренса, гиперсекрецией слизи, повреждением эпителия, бронхообструктивной реакцией (рис.2.1.6).
Современные методы менеджмента легочного клиренса строятся с учетом современных представлений о патофизиологических звеньях его нарушений. Для улучшения легочного кли-ренса у больных ХОБЛ и другими заболеваниями органов дыхания, используют методы фармакотерапии и немедикаментозные (физиотерапевтические) технологии. Считается целесообразным сочетание этих методов (табл. 2.1.1).
M2 = 2 тип мускариновых рецепторов; RANTES = регуляция активации Т клеток, явная и скрытая; PAF = активация тромбоцитарного фактора; MBP = увеличение общего белка; EPO = эозинофильная пироксидаза; ECP = эозинофильный катионактивный белок. Рис. 2.1.6. Потенциальные механизмы обострения ХОБЛ при вирусной инфекции (A.J. White et al., 2003)
Патофизиологические звенья нарушений легочного клиренса и методы воздействия 
Бронхиальный клиренс это что такое
Эксперименты на добровольцах и животных свидетельствуют о том, что раньше и полнее всего выводятся более крупные частицы. Наиболее просто это объясняется тем, что чем больше АД частицы, тем на более высоком уровне дыхательных путей находится максимум ее отложения, а следовательно, тем короче путь ее транспорта из респираторного тракта в глотку. Не следует забывать, однако, что при последующем прохождении через ЖКТ частицы могут оказаться более растворимыми в кислом или щелочном содержимом, и таким образом, не столько накопление подобного материала в легочной ткани, сколько процесс ее самоочищения оказывается основным токсикокинетическим механизмом, обусловливающим резорбцию и развитие хронической интоксикации. К тому же на эту фракцию аэрозоля приходится основная часть его массы.
О существенных межвидовых различиях свидетельствуют многие данные: например, в одном эксперименте период полувыведения частиц 59Fe из альвеолярной области был найден равным 16 дням у кошки, 28 дням у крысы, 280 дням у обезьяны и 300 дням у человека. По данным, самоочищение легких от ингалированных частиц дизельного выхлопа у крыс значительно эффективнее, чем у морских свинок, причем только у последних заметно снижение накопленной массы этих частиц за время длительного постэкспозиционного периода.
Значения константы скорости элиминации к для каждой функции существенно различны, и поэтому в течение какого-то времени кинетика самоочищения практически определяется тем процессом, который характеризуется наибольшим значением к, а потом резко замедляется. Первая, так называемая быстрая фаза клиренса связывается преимущественно с элиминацией частиц, первично отложившихся в трахеобронхиальной области, «медленная фаза» — с элиминацией частиц из пульмональной области.
Период полувыведения зависит от величины и других особенностей частиц, но если для первой фазы он может измеряться часами, то для второй — днями и неделями. Вместе с тем при более длительных постэкспозиционных наблюдениях обнаруживается и третья, еще более медленная фаза, для которой измеряется многими месяцами, а то и годами. Если кинетика второй фазы определяется элиминацией частиц преимущественно со свободной поверхности легочного ацинуса (морфологической единицы, примерно соответствующей понятию «пульмональная область»), то третью, еще более замедленную фазу связывают с выведением из легких тех частиц, которые проникли в интерстициальную ткань или иным образом оказались «фиксированными» в легких.
Необходимо подчеркнуть, что самоочищение всех областей респираторного тракта начинается одновременно и протекает параллельно. Тем не менее за первой фазой утвердилось условное наименование «трахеобронхиальный», а за второй — «пульмональный», или «альвеолярный», клиренс.
Трахеобронхиальный клиренс
Клиренс частиц, первично отложившихся в трахеобронхиальной области либо попавших в нее в результате перемещения из пульмональной, осуществляется вместе с транспортом слизи, побуждаемым мерцательной активностью клеток реснитчатого эпителия. Таков же основной механизм самоочищения назофарингеальной области. Нередко поэтому говорят о «мукоцилиарном клиренсе» или «мукоцилиарном эскалаторе». Слизь движется дискретными порциями в виде капелек диаметром 0,5—10 мкм или более крупных «бляшек», образовавшихся в результате их слияния. Участки однонаправленного и одновременного биения ресничек охватывают от нескольких до нескольких сотен рядом расположенных клеток. Между отдельными такими участками нет ни синхронизации, ни даже строгой однонаправленности биения, но тем не менее ими обеспечивается общее краниальное направление мерцательной активности в бронхах, трахее и гортани и общее каудальное направление — в носовых ходах.
Скорость перемещения слизи постепенно нарастает и, по некоторым оценкам, в трахее она в 20—40 раз выше, чем в терминальных бронхиолах. Надежные результаты непосредственного измерения этой скорости имеются только для трахеи. Например, у крыс она равна 7,4±2,6 мм/мин, у собак — от 4,1 до 15,6 мм/мин, у некурящих испытуемых— 18,5±6,0 мм/мин. Учитывая значительно более существенные различия линейных размеров респираторного тракта, легко увидеть, что, несмотря на меньшую скорость мукоцили-арного транспорта у мелких животных по сравнению с человеком, он обеспечивает более быстрое самоочищение трахеобронхиальной области.
При неадекватности мукоцилиарного транспорта величине пылевой нагрузки на назофарингеальную и трахеобронхиальную области дополнительное удаление слизи и отложившихся на ней частиц обеспечивается соответственно чиханьем и кашлем (или сморканием и отхаркиванием мокроты). Однако количественный вклад этих рефлекторных и поведенческих реакций в освобождение органов дыхания от пыли пока не оценен.
Легочный клиренс у больных ХОБЛ и методы повышения его эффективности
В последние годы все большее внимание уделяется проблеме нарушений легочного клиренса у больных ХОБЛ [1,2,3]. Термин клиренс (сlearence) обозначает «очищение, удаление». Неэффективный легочный клиренс и связанная с этим бактериальная колонизация и развитие бронхообструктивного синдрома относятся к ключевым звеньям прогрессирования и развития обострений ХОБЛ. Известно, что мукоцилиарный клиренс бронхов слагается в основном из продукции бронхиального секрета, покрывающего респираторный тракт, и его передвижения ресничками мерцательного эпителия, причем оба эти механизма функционально взаимосвязаны и представляют собой единую функциональную систему [4,5].
Курение и другие этиологические факторы развития ХОБЛ ведут к патологическим изменениям поверхностного эпителия дыхательных путей: отмечается гипертрофия, гиперплазия и гиперфункция железистых клеток, гиперплазия/метаплазия бокаловидных клеток (goblet Cell) [6]. Возникают явления гиперсекреции и дискринии, происходит кумулирование слизи, образуются слизистые «пробки» (“mucus plugging”). Увеличивается количество отделяемой мокроты, изменяется ее реология (соотношение вязкость/эластичность ). Нарушается функция реснитчатого эпителия. Увеличение вязкости слизи (гелевой фазы) затрудняет движение ресничек. Повреждается система эскалаторного механизма очищения бронхов за счет «затапливания» ресничек мерцательного эпителия, нарушения их колебательных движений. Развивается мукоцилиарная дисфункция [7,8].
Гиперсекреция бронхиального секрета (слизи), персистирующий кашель и выделение мокроты относятся к основными клиническими проявлениями хронического бронхита у больных ХОБЛ [9]. В целом ряде клинических и эпидемиологических исследований показано, что гиперпродукция мокроты при ХОБЛ достоверно ассоциируется с изменением функциональных показателей дыхания [10], снижением физической активности, ухудшением качества жизни, учащением госпитализаций [11,12] и смертностью [13]. Хронический бронхит у больных ХОБЛ связан с повышением риска обострений [14].
Признается, что мобилизация и удаление мокроты из просвета бронхов является необходимым методам лечения при обострениях и при стабильной ХОБЛ, что способствует решению основных задач современной терапии: контролю основных симптомов и профилактике обострений заболевания [15]. Существующие подходы повышения эффективности легочного клиренса строятся с учетом современных представлений о патофизиологических звеньях его нарушений и включают немедикаментозные (физиотерапевтические) технологии и методы фармакотерапии. Считается целесообразным их сочетание.
Фармакотерапия. Гиперсекреция слизи является важным патофизиологическим механизмом развития и прогрессирования ХОБЛ и проявляется симптомами хронического бронхита: кашлем и выделением мокроты. Возможности, клиническая оценка медикаментозных средств, влияющих на потенциальные механизмы гиперсекреции и улучшающих легочный клиренс проводилась в многочисленных исследованиях в прошлом и сейчас продолжают активно изучаться [17,18].
Терапевтическая роль и прогностическое значение применения мукоактивных препаратов у больных ХОБЛ остаются предметом оживленных дискуссий [19]. Cerveri I., Brusasco V., (2010), указывают, что необходимо пересмотреть роль гиперсекреции мокроты в патогенезе ХОБЛ, а муколитическая терапия должна рассматриваться как один из вариантов лечения [20]. Poole P., Black P.N. (2010), анализируя возможности муколитической терапии у больных хроническим бронхитом и ХОБЛ указывают на целесообразность их использования при наличии вязкой, трудноотделяемой мокроты и при частых и тяжелых обострениях [21]. В ряде клинических рекомендаций указывается на возможность использования муколитической терапии при ХОБЛ [22, 23].
Мукоактивные препараты в настоящее время составляют большую, гетерогенную группу лекарственных средств с различными механизмами действия, которая включает: экспекторанты (гвайфенезин, гипертонические растворы, маннитол, фитопрепараты), класcические муколитики ( N – ацетилцистеин, амброксол), пептидные муколитики (дорназа), мукорегуляторные (антихолинергические препараты, глюкокортикоиды, макролидные антибиотики), улучшающие легочный клиренс ( бронходилятаторы, сурфактант).
Экспекторанты и муколитики. Экспекторанты (отхаркивающие) включают большое количество лекарственных средств: гвайфенезин, алтей, ипекакуана, термопсис и др.. Их механизм действия объясняют стимуляцией гастропульмонального рефлекса, увеличением секреции бронхиальной слизи [24].
Гипертонические растворы поваренной соли относятся к мукогидратантам, которые способствуют гидратации секрета и разжижению мокроты Растворы поваренной соли с концентрацией от 3 до 7% используют в виде ингаляций и распыляют с помощью небулайзера. Наиболее широко используются при муковисцидозе [25], бронхоэктатической болезни [26], ХОБЛ [27].
Антихолинергические препараты обладают бронхолитическим эффектом благодаря угнетению парасимпатической импульсации вследствие конкурентного антагонизма с ацетилхолином на уровне мускариночувствительных рецепторов. Использование антихолинергических средств способствует улучшению проходимости в периферических отделах бронхолегочной системы за счет уменьшения секреции бронхиальной слизи без увеличения ее вязкости [40]. При гиперпродукции мокроты они являются препаратами выбора.
Мукоцилиарный транспорт, как основной механизм защиты легких
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Легкие уникальны по своему строению и еще более уникальны по функциональным возможностям. Для обеспечения респираторной функции через легкие за сутки проходит 8000–20000 литров воздуха, содержащего различные полютанты: механические частицы, химические соединения в виде газов, микроорганизмы.
Респираторные повреждающие факторы контактируют с огромной поверхностью проводящих дыхательных путей – 60000 терминальных бронхиол, 500000 респираторных бронхиол и 80000000 альвеол, площадью 50–70 квадратных метров, что создает условия для повреждения бронхов и легких.
Для эффективного и, что еще важнее, длительного функционирования респираторная система обладает высокоэффективной системой защиты, при этом мукоцилиарный транспорт является самым важным механизмом.
Механизмы защиты легких:
1. Неиммунологические
• кашель, чихание, легочная архитектоника
• мукоцилиарный транспорт
• лизоцим лактоферин, a1–антитрипсин, сурфактант
2. Иммунологические
• неспецифические (гранулоциты и макрофаги)
• специфические (Т–В–клетки, иммуноглобулины)
Трахеобронхиальный секрет состоит из продукции слизистых и серозных клеток подслизистых желез, бокаловидных клеток и клеток Клара. Сурфактант альвеолоцитов, компоненты плазмы, секретируемые местно белки, продукты дегенерации и распада собственных клеток и микроорганизмов также являются составляющими слизи.
Пропорции в соотношении слоев слизи: геля и золя, пропорции в соотношении бокаловидных и реснитчатых клеток (1:3,1:5), частота колебаний ресничек (200 колебаний в минуту) являются залогом нормального функционирования мукоцилиарного транспорта. Хроническое воспаление при хроническом бронхите, ХОБЛ, бронхоэктазах и др. приводит к метаплазии эпителия бронхов, что клинически выражается гиперкринией, дискринией, нарушением бронхиальной проходимости. Трахеобронхиальный секрет характеризуется следующими физическими свойствами: вязкостью, эластичностью (реологические характеристики секрета) и адгезией, от которых зависит его способность к текучести. По физико–химической структуре он представляет собой многокомпонентный коллоидный раствор, состоящий из двух фаз: растворимой, жидкой – золь и нерастворимой, вязкоэластичной – гель. Золь непосредственно лежит на слизистой и является средой, в которой функционируют реснички. В состав золя входят электролиты, сывороточные компоненты, местно секретируемые белки, биологически активные вещества, ферменты и их ингибиторы. Гель – наружный слой бронхиального секрета толщиной 2 мкм, состоит из капель и комков слизи, осевших на поверхности золя. Гликопротеины геля формируют фибриллярную структуру, представляющую собой ячеистую сеть, «прошитую» водородными связями. Гель способен перемещаться только после превышения предела текучести, т.е. тогда, когда разрываются связанные между собой ригидные цепи (поперечные дисульфидные и водородные связи). Слой слизи соответствует длине ресничек – 7 мкм. В дыхательных путях взрослого человека продуцируется от 10–15 до 100–150 мл бронхиального секрета. Мукоцилиарный клиренс представляет собой важнейший механизм, обеспечивающий санацию дыхательных путей. Он осуществляется с помощью цилиарных клеток, каждая из которых содержит около 200 ресничек, совершающих 230–260 колебательных движений в минуту. Скорость мукоцилиарного транспорта у здорового человека колеблется от 4 до 20 мм/мин., создавая минимальные временные условия (0,1 с) для контакта эпителиальной клетки с повреждающим фактором. Эвакуация слизи по спирали столь равномерна, что не раздражает кашлевые рецепторы и слизь подсознательно заглатывается. Продуктивный кашель свидетельствует о несостоятельности мукоцилиарного транспорта и необходимости подключения дополнительного механизма эвакуации слизи за счет высокой скорости выдоха (5–6 л/с) при кашле. Очищение воздухопроводящих путей происходит за 3–5 дней, что клинически проявляется синдромом элиминации аллергена при бронхиальной астме.
Классической клинической иллюстрацией повреждения мукоидного звена является наследственнодетерминированное заболевание – муковисцидоз, при котором локальная патология хлорного канала приводит к развитию разнообразных патогенетических нарушений и клинических синдромов. Такой же классической клинической картиной повреждения цилиарного звена является синдром «неподвижности, акинезии ресничек», при котором цепочка патогенетических симптомов обусловлена локальным повреждением ресничек. Таким образом, нарушение мукоцилиарного транспорта способствует возникновению острой и хронической легочной патологии. Следовательно, патогенетическая терапия, направленная на улучшение этого важного механизма защиты является базисной при самых различных по этиологии заболеваниях бронхов и легких.
Возможности коррекции
мукоцилиарных нарушений
К муколитикам относятся производные амброксола, бромгексина, ацетилцистеина, карбоцистеина и протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин), практически не используемые из–за аллергенных свойств и возможного повреждающего действия при a1–антитрипсиновой недостаточности. ДНК–за успешно применяется особенно при муковисцидозе. Основной терапевтический эффект муколитических лекарственных средств заключается в непосредственном разжижении патологически вязких секретов организма. Поэтому показаниями для применения муколитиков являются клинические состояния, при которых отмечается кашель с густой, вязкой, трудноотделяемой мокротой.
Муколитический эффект ацетилцистеина обусловлен способностью его сульфгидрильных групп разрывать дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, что приводит к их деполяризации и уменьшению вязкости слизи. Кроме этого, участвуя в синтезе глутатиона, ацетилцистеин повышает защиту клеток от повреждающего воздействия свободных радикалов, особенно при эмфиземе легких, что позволяет использовать ацетилцистеин при ХОБЛ, уменьшая частоту, тяжесть и продолжительность обострений. Препарат сохраняет активность при наличии гнойной мокроты. Ацетилцистеин легко проникает внутрь клетки, деацетилируется до L–цистеина, из которого синтезируется внутриклеточный глютатион. Глютатион – высокореактивный трипептид, мощный антиоксидант, цитопротектор, улавливающий эндогенные и экзогенные свободные радикалы и токсины. Ацетилцистеин предупреждает истощение и способствует повышению синтеза внутриклеточного глютатиона, участвующего в окислительно–восстановительных процессах клеток, таким образом способствуя детоксикации вредных веществ. Этим объясняется действие ацетилцистеина в качестве антидота при отравлении парацетамолом. Благодаря высокому эффекту «первого прохождения» через печень биодоступность ацетилцистеина составляет около 10%. Ацетилцистеин применяется местно в виде ингаляций, внутривенно и перорально, обычно в дозе 600–1200 мг/сут. После перорального приема 600 мг ацетилцистеина максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 1 час и составляет 15 ммоль/л. Период полувыведения из плазмы равен 2 часам. Ацетилцистеин и его метаболиты выводятся в основном почками. Существует форма в виде порошков для приготовления раствора (Н–АЦ–ратиофарм) для приема внутрь, что удобно в применении.
Карбоцистеин также разрушает дисульфидные связи мукополисахаридов мокроты. Улучшение реологических параметров бронхиального секрета происходит также благодаря нормализации количественных соотношений кислых и нейтральных сиаломуцинов в составе слизи. Одновременно восстанавливается структура слизистой трахеобронхиального дерева. Все это приводит к стимуляции моторной функции мерцательного эпителия и способствует улучшению мукоцилиарного транспорта. Карбоцистеин потенцирует эффективность теофиллина и антибактериальных препаратов. При одновременном применении карбоцистеина с атропиноподобными средствами возможно ослабление терапевтического эффекта. Карбоцистеин, нормализуя количественное соотношение кислых и нейтральных сиаломуцинов бронхиального секрета, восстанавливает вязкость и эластичность слизи. Под действием препарата происходят регенерация слизистой оболочки, восстановление ее структуры, уменьшение количества бокаловидных клеток, а значит, и уменьшение количества вырабатываемой слизи. Восстанавливается секреция lgA, улучшается мукоцилиарный клиренс.
ДНК–за состоит из рекомбинантной человеческой дезоксирибонуклеазы 1, вырабатываемый поджелудочной железой и другими тканями. В исследованиях in vitro ДНК–за–a вызывала гидролиз внеклеточной ДНК в гнойной мокроте больных и значительно снижала ее вязкоэластические свойства. Начиная с 1992 г., препарат был рекомендован для длительного лечения больных с гнойными заболеваниями легких.
Амброксол (Амбробене) обладает выраженным муколитическим и отхаркивающим действием. При этом терапевтический эффект связан с деполимеризацией мукопротеиновых и мукополисахаридных молекул мокроты, нормализацией функции секреторных клеток и мерцательного эпителия слизистой бронхов, а также стимуляцией синтеза и секреции сурфактанта. Благодаря этому восстанавливается эффективный уровень мукоцилиарного транспорта, что способствует адекватному выведению мокроты. Амброксол стимулирует местный иммунитет (способствует увеличению активности макрофагов и повышению концентрации s–IgА). При этом одновременное применение амброксола с антибиотиками способствует увеличению их альвеолярной концентрации. Амброксол – единственный препарат, помимо кортикостероидов, который стимулирует синтез сурфактанта. Амброксол также обладает противовоспалительным действием, ингибируя хемотаксис нейтрофилов. Бромгексин при приеме внутрь превращается в активный метаболит (амброксол), который уменьшает вязкость секрета бронхиальных желез, восстанавливает мукоцилиарный клиренс, а также стимулирует синтез эндогенного сурфактанта. Сроки лечения при обострении заболевания обычно составляют 1–3 недели. Отличительная особенность препаратов этой группы – возможность их ингаляционного применения. Ингаляция растворов дает положительный эффект через 10–20 мин. после приема и сохраняется в течение 6–8 ч. Нередко рекомендуется комбинированный прием препаратов (в ингаляциях и внутрь).
Общими противопоказаниями для назначения муколитических препаратов являются язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, а также состояния, при которых отмечается легочное кровотечение.
Отхаркивающие лекарственные средства
Отхаркивающие лекарственные средства в подавляющем большинстве случаев представлены препаратами растительного происхождения. Основными показаниями для их применения являются те клинические состояния, при которых имеется малопродуктивный кашель, но мокрота при этом не отличается высокой вязкостью. Среди отхаркивающих лекарственных средств можно выделить препараты рефлекторного и резорбтивного действия. К отхаркивающим препаратам резорбтивного действия относятся йодиды, гидрокарбонат натрия и др. Всасываясь в желудочно–кишечном тракте, они затем выделяются слизистой оболочкой бронхов, разжижая при этом бронхиальный секрет и увеличивая его количество. В последние годы препараты этой группы используются все реже.
Отхаркивающие лекарственные средства рефлекторного действия – это препараты, содержащие алкалоиды или сапонины, возбуждающие рецепторы нервных окончаний в желудке с последующей активацией центров рвоты и кашля в продолговатом мозге и развитием гастропульмонарного рефлекса. В результате этого усиливается перистальтика бронхиол и активизируется продвижение мокроты из нижних отделов дыхательных путей. Ряд препаратов одновременно способствуют некоторому усилению секреции бронхиальных желез, что увеличивает жидкий (нижний) слой слизи и тем самым косвенно повышает активность мерцательного эпителия. Многие препараты этой группы входят в состав комбинированных лекарственных средств (фитосборы, микстуры и т.д.). У детей раннего возраста отхаркивающие препараты нужно применять с большой осторожностью, т.к. избыточная стимуляция рвотного и кашлевого центров может привести к аспирации (особенно если ребенок имеет поражение ЦНС).
Бронхолитики, кортикостероиды, антигистаминные влияют на мукоцилиарный транспорт косвенно через механизмы нейрорегуляции, снижение уровня воспаления.
Таким образом, универсальность механизмов защиты предусматривает и универсальность повреждающих и патогенетических механизмов, а также универсальность, с выделением ведущего звена, способов терапевтического воздействия.