гемолитические средства что такое
Гемолитические средства что такое
Гемолитическая анемия объединяет группу заболеваний красной крови наследственного и приобретенного характера, основным признаком которых является выраженный гемолиз. Это может быть связано с двумя причинами: 1 – с воздействием на эритроциты внешних факторов, которые либо непосредственно повреждают клетки, либо так изменяют их свойства, что эритроциты быстро разрушаются (приобретенные гемолитические анемии), 2 – с наследственными дефектами эритроцитов (наследственные гемолитические анемии) [1, с. 562].
Доказано, что бензол, его гомологи и соединения при длительном воздействии на организм в концентрациях, превышающих предельно допустимую концентрацию, могут вызывать угнетение костномозгового кроветворения с развитием гипопластической, апластической анемии, метгемоглобинемию, гемолитическую анемию и способствовать развитию лейкозов.
Гемолитические анемии представлены большой группой разнородных по механизму и происхождению анемических состояний. Их объединяющим признаком является преобладание процессов кроверазрушения над процессами кровообразования. Кроверазрушение может происходить преимущественно внутри сосудов или вне их. Причины внутрисосудистого гемолиза: гемолитические яды, тяжелые ожоги, малярия, сепсис, переливание несовместимой крови, нарушения в работе иммунной системы, вирусные инфекции, хронический лимфолейкоз, системная красная волчанка. Внутриклеточный гемолиз происходит в некоторых внутренних органах, преимущественно в селезенке, сопровождается увеличением селезенки. Вследствие повышенного разрушения эритроцитов в крови нарастает количество непрямого билирубина. Кроверазрушение сопровождается уменьшением общего количества эритроцитов и повышением количества ретикулоцитов в крови, а также увеличением количества эритробластов в костном мозге. Уровень железа в сыворотке крови может быть повышен. При ряде нарушений характерно снижение стойкости эритроцитов, что способствует их быстрому разрушению. [2, с.67–68]
Среди анемий химической этиологии гемолитические встречаются наиболее часто. Вещества, вызывающие внутрисосудистый гемолиз, можно разделить на три группы:
2. Гемолизирующие все форменные элементы у лиц с врожденной недостаточностью Г-6Ф-ДГ: ацетилсалициловая кислота, аскорбиновая кислота, хлорамфеникол, сульфаниламиды.
3. Вызывающие иммунные гемолитические анемии: пенициллин и ряд других антибактериальных препаратов, некоторые НПВС.
Часть веществ, относящихся к первой группе, такие как бензол, толуол, хлороформ, действуют непосредственно на мембрану эритроцитов, разрушая ее. Другие – являются метгемоглобинообразователями, и развивающийся при интоксикации ими гемолиз является вторичным явлением. Особенно чувствительны к таким токсикантам лица с дефицитом глутатионредуктазы и Г-6Ф-ДГ, что объединяет их с веществами, составляющими вторую группу. Действуя в высоких дозах, препараты второй группы вызывают гемолиз и у лиц без дефектов энзимов. Таким образом, различие между группами достаточно условно.
Механизмы лекарственно-индуцированных иммунных гемолитических анемий могут быть разными. Некоторые препараты (пенициллин) ковалентно связываются с белками мембраны эритроцитов. Гемолиз развивается вследствие атаки изменённых мембран эритроцитов антителами (обычно IgG) в присутствии комплемента.
Таким образом, гаптеновый механизм развития лекарственно-обусловленных гемолитических анемий заключается в том, что лекарственное средство присоединяется к мембране эритроцита. В последующем вырабатываются аутоантитела против данного комплекса. Прямая проба Кумбса при этом положительная. При фиксации к комплексу комплемента возможно развитие внутрисосудистого гемолиза.
Иммунокомплексный механизм развития лекарственно-обусловленных гемолитических анемий заключается в следующем. Такие лекарственные препараты, как, например, хинидин, вызывают образование антител IgM. В результате образуются иммунные комплексы, оседающие на поверхности эритроцитов. После отмены лекарственных препаратов отмечается, как правило, положительная динамика.
Образующиеся антитела класса IgM или IgG часто фиксируют комплемент. При этом элиминация иммунного комплекса происходит на мембране эритроцита с его повреждением.
Также к механизмам развития лекарственно-обусловленных гемолитических анемий относится аутоиммунный. Лекарственные средства (метилдопа и др.) способны индуцировать выработку аутоантител прямого действия против эритроцитов с развитием заболевания, схожего с идиопатической АИГА с тепловыми агглютининами [3, с. 189].
Гемолитики разрушают эритроциты, и гемоглобин выходит в плазму крови. Растворенный в плазме гемоглобин способен связывать кислород в такой же степени, как и заключенный в эритроциты. Поэтому в первые часы после острого воздействия токсикантов клиническая картина гипоксии практически не выражена.
Важными элементами патогенеза острых интоксикаций гемолитиками являются:
– существенное повышение коллоидно- осмотических свойств крови (содержание белка в плазме крови возрастает с 7 до 20 %);
– ускоренное разрушение гемоглобина (в эритроцитах гемоглобин сохраняется в среднем около 100 дней, т. е. весь период жизни клетки, а в случае тяжелого гемолиза уже через сутки уровень Hb может составлять менее 30 % от нормы);
– затруднение диссоциации оксигемоглобина и, как следствие, ухудшение оксигенации тканей (одна из причин явления – существенно более низкое содержание в плазме крови, в сравнении с эритроцитами, основного биорегулятора сродства кислорода к гемоглобину 2,3–дифосфоглицерата);
– нефротоксическое действие гемоглобина, свободно циркулирующего в плазме крови [4, с.551–553].
Общий механизм гемолиза эритроцитов заключается в дезорганизации фосфолипидно-белковой структуры их мембраны. [5, с.49] Повреждающий фактор вызывает повышение проницаемости мембраны эритроидных клеток и накопление в их гиалоплазме избытка осмотически активных веществ (Na+, K+, Ca2+ и др.). Это, в свою очередь, способствует гиперосмии цитозоля. Развиваются гипергидратация и набухание эритроидных клеток. Способность эритроцитов к деформациям в синусах селезенки снижается. Плазмолемма эритроидных клеток разрушается, то есть развивается гемолиз.
Наиболее объективным критерием тяжести гемолитического процесса следует считать определение содержания свободного гемоглобина в плазме крови, концентрация которого может достигать 10 г/л и более. Гемоглобинурия обычно отмечается при концентрации свободного гемоглобина в крови 0,8 – 1,0 г/л. При этом возможно изменение окраски мочи в характерный красно-бурый цвет, вплоть до чёрного.
Определение формы гемолитической анемии на основе анализа причин, симптоматики и объективных данных относится к компетенции гематолога. При первичной беседе выясняется семейный анамнез, частота и тяжесть протекания гемолитических кризов. В процессе осмотра оценивается окраска кожных покровов, склер и видимых слизистых, производится пальпация живота для оценки величины печени и селезенки. Спленомегалия и гепатомегалия подтверждаются при проведении УЗИ печени и селезенки.
Важнейшим диагностическим критерием в постановке диагноза является проведение лабораторного исследования. Изменения в гемограмме характеризуются нормохромной или гипохромной анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией, ретикулоцитозом, ускорением СОЭ. В картине крови в первые часы развития анемии отмечается кратковременная «ложная» гиперхромия [5, с. 49].
В биохимических пробах крови определяется гипербилирубинемия (увеличение фракции непрямого билирубина), увеличение активности лактатдегидрогеназы. У части больных отмечается положительный прямой антиглобулиновый тест: появление IgG или IgG и комплемента [6].
Исследование мочи выявляет протеинурию, уробилинурию, гемосидеринурию, гемоглобинурию. В копрограмме повышено содержание стеркобилина [7, с. 30–62].
Также для постановки диагноза используются данные миелограммы. Для цитологического подтверждения выполняется стернальная пункция. При исследовании пунктата костного мозга выявляется гиперплазия эритроидного ростка.
В последнее время увеличивается роль приобретенных гемолитических анемий (как аутоиммунных, так и токсических) в связи с постоянно возрастающими антигенными, в том числе, лекарственными нагрузками. Гемолиз представляет собой преждевременное разрушение эритроцитов, приводящее к гемолитической анемии, когда активность костного мозга не может компенсировать потери эритроцитов. Этиология и патогенез преждевременного разрушения эритроцитов могут быть связаны с дефектами мембраны эритроцитов, нарушением нормальной структуры гемоглобина, дефектами ферментативных систем эритроцитов и их иммунного разрушения. Актуальными методами диагностики являются общий и биохимический анализы крови, прямой антиглобулиновый тест, исследование мочи, а также миелограмма.
Гемолитические средства что такое
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Автор работы награжден дипломом победителя II степени
Значительные успехи в различных областях медицины, достигнутые за последние годы, во многом обязаны внедрению, в медицинскую практику новых высокоактивных лекарственных средств. Вместе с тем, большую тревогу вызывают все чаще появляющиеся сообщения об осложнениях лекарственной терапии [17].
Проблема безопасности лекарственных средств стала одной из актуальнейших проблем здравоохранения в мире. Это вызвано появлением множества лекарственных средств с высокой биологической активностью, возросшей сенсибилизацией людей к химическим и биологическим веществам, нерациональным применением лекарств, взаимодействием препаратов друг с другом и с биологически активными добавками, с использованием недоброкачественных препаратов. В результате у многих пациентов возникают тяжелые, подчас необратимые осложнения, возрастает число госпитализаций и летальных исходов, вызванных лекарственной терапией. Проведенные за последние годы фармакоэпидемиологические исследования показали, что проблема осложнений лекарственной терапии гораздо более серьезна, чем предполагали ранее [3, 4].
В последнее десятилетие одной из проблем современной медицины стала широкая распространенность острых гемолитических состояний, возникающих в связи с приемом лекарственных веществ. Гемолиз эритроцитов является одним их побочных явлений, вызванный применением лекарственных препаратов (ЛП). К настоящему времени описаны множество случаев анемии, вызываемой различными лекарственными средствами (ЛС) (аскорбиновая кислота, Диакарб, Левофлоксацин, Тетрациклин, Метилдопа, Ацетилсалициловая кислота) [8, 18].
Причиной повышенного интереса к этим состояниям послужили два обстоятельства: во-первых, значительно увеличившееся за последнее десятилетие количество ЛС, вызывающих у особо чувствительных пациентов массивный внутрисосудистый распад клеток крови, и, во-вторых, обнаружение новых факторов, позволяющих выдвинуть концепцию острых медикаментозно провоцируемых гемолитических анемий [10, 19].
Исходя из выше изложенного, нами была поставлена следующая цель исследования: изучение влияния лекарственных средств на гемолитические свойства крови.
Исходя из цели исследования, нами были поставлены следующие задачи:
1. Актуализировать и расширить понятия, связанные с темой работы.
2. По литературным источникам, Internet – источникам обобщить сведения о лекарственных средствах, влияющих на гемолитические свойства крови.
3.Экспериментально проверить влияние некоторых лекарственных средств на резистентность эритроцитов.
Объект исследования: гемолитические свойства крови
Предмет исследования: лекарственные средства, влияющие на гемолитические свойства крови.
Методы: изучение и анализ научной литературы, анализ, обобщение, эксперимент.
1. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА КРОВИ
Основная цель назначения лекарственного средства – избавление пациента от того или иного заболевания, т.е. восстановление его здоровья. Фармакологический эффект, который при этом оказывает лекарственное средство, называется терапевтическим и является проявлением его основного действия [2].
Однако при проведении лекарственной терапии достаточно часто возникают различные осложнения, обусловленные нежелательными влияниями лекарственных средств на организм пациента. Такие нежелательные эффекты обозначают термином «побочное действие лекарственного средства» [4, 7].
В настоящее время значительно возрос интерес к острым гемолитическим состояниям, возникающим в связи с приемом некоторых лекарственных веществ, имеются все основания считать, что гемолитические состояния, вызванные приемом лекарств, обусловлены не только прямым токсическим действием или передозировкой лекарственного вещества, но и врожденной, генетически обусловленной энзимопенией, т. е. дефицитом определенных ферментных структур в самих эритроцитах [18].
1.1. Эритроциты крови
Эритроцит erythrocytus [греч. erythros красный + kytos клетка] является высокоспециализированной клеткой организма. Эритроцит состоит из воды (70 %), гемоглобина (25 %), а так же липидов, сахаров, солей, ферментных белков, в целом на долю которых приходятся остальные 5 %. Содержимое эритроцитов – это жидкость с вязкостью около 7×10 –3 Па/с., представляющая собой идеальную ньютоновскую жидкость, вязкость которой зависит от концентрации гемоглобина [16].
Эритроцит в процессе своей жизнедеятельности выполняет множество функций: газотранспортная, буферная, питательная, защитная, гуморальная, иммунная и др. [21].
Эритроциты являются одними из важных компонентов крови, поэтому анализ на уровень этих телец – один из показателей нормы или неблагополучия в организме. В периферической крови содержание эритроцитов у мужчин составляет 4-5,1 х 10 12 /л, у женщин – 3,7-4,7 х 10 12 /л. [6].
1.2. Гемолитическая стойкость эритроцитов
В норме эритроциты обладают высокой деформируемостью, что определяется свойствами мембраны и низкой вязкостью внутриклеточного содержимого.
Известно, что мембрана эритроцита сопротивляется трем видам деформации: растяжению – сжатию, сопровождающемуся изменением площади мембраны (это обусловлено, в том числе, наличием молекул воды в пустотах липидного бислоя), деформации сдвига при постоянной площади и деформации изгиба [1]. Увеличение ее поверхности более чем на 3 % приводит к разрыву [5].
Гемолитическая стойкость эритроцитов зависит от эластичности мембраны. Под влиянием различных факторов объём эритроцитов может увеличиваться. Объём дискоцита можно увеличить до сферической формы без изменения площади поверхности мембраны, дальнейшее увеличение объёма требует увеличения площади поверхности. Но клеточные мембраны почти не растяжимы, так что увеличение площади поверхности мембраны приводит к её разрыву с последующим выходом гемоглобина из клетки [11].
В результате выхода красного кровяного пигмента в плазму, она окрашивается в неестественный цвет. Лаковая кровь (блестящая красная сыворотка) – главный признак гемолиза, который можно определить визуально [5].
1.3. Гемолиз эритроцитов
Гемолиз (от др.-греч. αἷμα кровь + λυσις распад, разрушение) – разрушение эритроцитов крови с выделением в окружающую среду гемоглобина). Разрушение эритроцитов в организме происходит постоянно (около 200 млрд эритроцитов в сутки), и завершает их жизненный цикл, продолжающийся 4 месяца. Процесс, при котором это происходит планово, для человека остается незамеченным (физиологический гемолиз). Но если разрушение переносчиков кислорода возникает в организме при действии экзо- и эндогенных повреждающих факторов и сопровождается усиленным разрушением нормальных эритроцитов, гемолиз становится опасным для здоровья (патологический гемолиз) [23].
По локализации процесса выделяют несколько типов гемолиза:
происходящий в кровотоке гемолиз, или внутрисосудистое разрушение эритроцитов;
гемолиз в клетках печени, селезенки, тканях костного мозга, или внутриклеточное разрушение эритроцитов.
Причины и виды патологического гемолиза:
Переливание несовместимой по основным системам (АВ 0 и резус) крови, или продукция иммунных антител в результате иммунологических нарушений приводит к формированию иммунного гемолиза.
Обширное повреждение тканей, их размозжение в результате политравм вызывает механический гемолиз внутри организма.
Ожоги вызывают термический гемолиз in vivo, замораживание без ограждающих растворов или нагревание выше допустимых температур вызывает такое же явление in vitro.
Химический гемолиз возникает при контакте с агрессивными в отношении красных клеток крови химическими веществами, которые в организм могут попасть через дыхательные пути, пищеварительный тракт или посредством инъекции.
Поражение электротоком является причиной электрического гемолиза.
Осмотический гемолиз – итог влияния гипотонических растворов хлорида натрия на эритроциты человека. [21]
Ряд лекарственных средств также могут вызывать усиление разрушения красных кровяных телец. Гемолиз эритроцитов в данных случаях рассматривается как побочный эффект ЛС [16].
1.4. Гемолитические свойства лекарственных средств
Лекарственные средства (ЛС) оказывают различное влияние на систему кроветворения и в частности на ее гемолитические функции. Это влияние может быть как положительным, так и отрицательным.
Аутоиммунная гемолитическая анемия у взрослых
Общая информация
Краткое описание
НАЦИОНАЛЬНОЕ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОЕ ОБЩЕСТВО
Рекомендации утверждены на IV Конгрессе гематологов России (апрель 2018г)
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ АУТОИММУННОЙ ГЕМОЛИТИЧЕСКОЙ АНЕМИИ (АИГА) У ВЗРОСЛЫХ
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
— Подключено 300 клиник из 4 стран
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
Мне интересно! Свяжитесь со мной
Классификация
АИГА разделяют на первичные (идиопатические) и более распространенные вторичные, встречающиеся при других заболеваниях. Вторичные АИГА чаще всего сопряжены с лимфоцитарными опухолями, системной красной волчанкой (СКВ), ревматоидным артритом, а также с неспецифическим язвенным колитом, врожденными иммунодефицитами, раком толстой кишки, легких, желудка и яичников, некоторыми инфекциями. В одних случаях АИГА обнаруживают в ходе длительно текущей болезни, а в других гемолиз предшествует проявлению указанных заболеваний, нередко затрудняя своевременную диагностику.
По механизму разрушения эритроцитов выделяют внутриклеточный, внутрисосудистый и смешанный варианты гемолиза.
Cерологические свойства аутоантител легли в основу деления АИГА на четыре формы: 1) с неполными тепловыми агглютининами (80% всех больных); 2) с полными холодовыми агглютининами (12—15% всех случаев); 3) с тепловыми гемолизинами; 4) с двухфазными холодовыми гемолизинами Доната—Ландштейнера (крайне редкая и, как правило, вторичная форма при сифилисе и вирусных инфекциях). Тип антител во многом определяет клинические проявления гемолиза, выбор лечения и прогноз.
Этиология и патогенез
Причина развития АИГА — срыв иммунологической толерантности к собственным антигенам. Механизм этого процесса до сих пор не изучен. Поскольку АИГА — редкое заболевание, не исключено, что готовность к подобным нарушениям в какой-то мере обусловлена теми или иными генетическими дефектами T-лимфоцитов. Показано, что при АИГА, как и при многих других аутоагрессивных заболеваниях, имеет место подавление супрессорной функции T-лимфоцитов, что способствует увеличению популяции B-лимфоцитов, образующих антитела против собственных структур [22]. Срыв толерантности происходит, когда она формируется в присутствии малых количеств антигена. Толерантность, развившаяся после контакта с большим количеством антигена, практически не исчезает. В качестве примера обычно приводят отсутствие аутоагрессии против антигенов системы AB0. Различные формы АИГА могут иметь в своей основе разные ведущие причины. Имеются сведения о выявлении антилимфоцитарных антител и антилимфоцитотоксинов при различных аутоиммунных заболеваниях. При B-клеточных опухолях аутоантитела — продукт опухолевого клона.
Свойства аутоантител определяют особенности различных форм АИГА. Неполные аутоагглютины вызывают агглютинацию эритроцитов только в водно-солевой среде, в то время как действие полных проявляется в любой среде [19, 23]. Неполные тепловые антитела фиксированы на эритроцитах и взаимодействуют через Fc-фрагменты иммуноглобулинов с Fc-рецепторами макрофагов, из-за чего теряется часть мембраны эритроцита, изменяется ее биофизическое состояние и прежде всего — свойства ионных каналов. Это приводит к образованию микросфероцитов и резкому ускорению разрушения (секвестрации) эритроцитов в селезенке, а иногда и в печени [20]. Холодовые агглютинины вызывают транзиторное склеивание эритроцитов на холоде, что приводит к фиксации и активации комплемента на их поверхности с последующим повреждением мембраны. Гемолизины активируют комплемент, повреждающий мембрану внутри сосудистого русла. При этой форме АИГА инфекционный агент может иметь сходство с антигенными структурами эритроцита или на первом этапе несколько видоизменять их, что в дальнейшем приводит к аутосенсибилизации.
В развитии АИГА нередко принимают участие два класса антител: IgG и IgА или IgG и IgM, а также комплемент, что определяет как патофизиологию, так и лечение АИГА. У больных с аутоантителами IgM-класса, фиксирующими комплемент, спленэктомия не приводит к прекращению гемолиза, поскольку в разрушении эритроцитов активно участвуют фагоциты печени [24].
Клиническая картина
Cимптомы, течение
Основные клинические и лабораторные проявления АИГА — нормоцитарная анемия с быстро нарастающей слабостью и плохой адаптацией даже к умеренному снижению уровня гемоглобина, бледность и желтушность кожи и склер. Могут быть темная моча и боли в поясничной области, нередко субфебрильная температура и небольшое увеличение размеров селезенки. Спленомегалия у пациента старше 50—60 лет, как правило, заставляет думать о вторичной АИГА, связанной с лимфопролиферативным заболеванием. При холодовой гемагглютининовой болезни степень анемии колеблется в широком диапазоне, но, как правило, анемия выражена умеренно и сопровождается симптомами, связанными с феноменом склеивания эритроцитов, что затрудняет проведение анализа крови. При длительном охлаждении возможно развитие синдрома Рейно, некрозов и бронхоспазма.
Лабораторное обследование выявляет снижение уровня гемоглобина, от умеренного до 26—36 г/л, и соответствующее уменьшение количества эритроцитов при высоком ретикулоцитозе. Число лейкоцитов и тромбоцитов обычно не изменено, но при интенсивном гемолизе возможны лейкоцитоз с омоложением лейкоцитарной формулы, а также тромбоцитоз или тромбоцитопения. В мазке периферической крови, как правило, — сочетание микросфероцитов с крупными ортохромными эритроцитами, но в зависимости от свойств антител могут наблюдаться холодовая агглютинация и, иногда, шистоциты. Ключевые изменения биохимических показателей крови: гипербилирубинемия (преобладает непрямая, неконъюгированная фракция), повышение активности ЛДГ в сыворотке в 2—8 раз (в зависимости от интенсивности гемолиза).
Прямая проба Кумбса в большинстве случаев положительна, но при массивном гемолизе, а также при холодовых и гемолизиновых формах АИГА, вызванных IgА- или IgM-аутоантителами, может быть отрицательной [24]. При гемолизиновых формах АИГА и тяжелом гемолитическом кризе с активацией комплемента обнаруживают повышение уровня свободного гемоглобина плазмы (гемоглобинемия), темный, бурый или вишневый цвет мочи (гемоглобинурия). При первичном обследовании в стационаре с ограниченными возможностями лабораторной диагностики инкубация в плазме и/или сыворотке больного (при 37C в течение 24—48 ч) как его собственных, так и донорских эритроцитов помогает заподозрить гемолиз (скрининг-тесты Кросби и Хегглина—Майера). В таких случаях с помощью проточной цитометрии необходимо исключить наличие ПНГ-клона среди эритроцитов, нейтрофилов и моноцитов (приобретенный дефект клеточной мембраны, лишающий ее защиты от мембранатакующего комплекса комплемента, — определяется по отсутствию экспрессии рецепторов CD59, CD24, CD14, CD66 и CD16, а также по отсутствию фиксирующего их якорного белка в реакции с флюоресцентным аэролизином [FLAER]). В некоторых случаях АИГА транзиторное снижение экспрессии CD55, реже CD59 на части эритроцитов при отсутствии дефекта мембраны нейтрофилов и моноцитов не является свидетельством появления ПНГ-клона.
Имеет значение «снижение» уровня гаптоглобина сыворотки при всех видах гемолиза. Этот феномен обусловлен тем, что гаптоглобин, уже перенасыщенный гемоглобином из разрушенных эритроцитов, перестает связывать добавленный в пробирку меченый гемоглобин. Изменены биофизические свойства эритроцитов, их деформируемость (пластичность), распределение по плотности. К сожалению, эти простые тесты, информативные для диагностики разных анемий и контроля эффективности лечения, не входят в стандарт клинических лабораторий.
Диагностика
Лечение
Тактика лечения АИГА зависит в первую очередь от ее серологической разновидности и остроты гемолитического криза. При лечении криза первичной и вторичной АИГА принципиальных различий нет. Наибольшие успехи достигнуты в лечении самой распространенной формы АИГА — с положительной прямой пробой Кумбса, вызванной неполными тепловыми агглютининами. Основное содержание данного раздела касается именно этой формы. Сведения о лечении других, более редких, серологических форм АИГА разрозненны и противоречивы (эту информацию мы не стали выделять в отдельный раздел).
На протяжении полувека независимо от формы АИГА первой линией терапии остаются глюкокортикоиды (преднизолон и эквивалентные дозы дексаметазона, триамцинолона, метилпреднизолона). При этом начальная доза преднизолона зависела, как правило, от остроты процесса. Общепринятая начальная доза — 1 мг/кг в сутки (50—80 мг/сут). Увеличение дозы преднизолона до 2 мг/кг/сут (90—160 мг/сут) не улучшает результаты лечения, приводя к быстрому развитию характерных тяжелых осложнений. Первый гемолитический криз, как правило, удается купировать. В течение двух недель прекращается падение гемоглобина, исчезает гипертермия. Через 3—4 недели уровень гемоглобина может достигнуть нормы. Стремление к быстрому уменьшению дозы с момента нормализации гемоглобина из-за побочного действия глюкокортикоидов (кушингоид, стероидные язвы, артериальная гипертония, угревая сыпь с формированием гнойничков на коже, бактериальные инфекции, сахарный диабет, остеопороз, венозные тромбозы) всегда приводит к рецидиву гемолиза. Снижать дозу преднизолона начинают по 5—10 мг за 2—3 дня и продолжают до тех пор, пока суточная доза не достигнет 25—30 мг. Далее отмена препарата проводится значительно медленнее — по 2,5 мг за 5—7 дней. После достижения дозы ниже 10—15 мг должен сохраняться замедленный темп отмены. Такая тактика предполагает прием преднизолона в течение 3—4 месяцев. При меньшей продолжительности поддерживающей терапии рецидив гемолиза практически неизбежен. Стойкой ремиссии достигают только у 7—22% пациентов [2]. При большей длительности лечения число клинических ремиссий может увеличиться, но нарастают и нежелательные явления. Повторные курсы глюкокортикоиды нередко дают меньший эффект, в то время как осложнения превращаются в терапевтическую проблему, конкурирующую с самой АИГА. Основной причиной смерти таких больных является не гемолиз, а тромбозы, тромбоэмболии, бактериальные и грибковые инфекции (пневмония, уросепсис, септический эндокардит). Диагноз рецидивирующей формы АИГА, а точнее резистентности к первой линии терапии, фактически формируется после первого же рецидива гемолиза. При АИГА с холодовыми агглютининами глюкокортикоиды, как правило, малоэффективны, а необъяснимые колебания уровней эритроцитов и гемоглобина, чаще технические, корректируются при 37С (пример: эритроциты — 0,7 1012/л, после согревания кюветы — 2,9 1012/л, что предотвратило необоснованную трансфузию эритроцитов).
В литературе мало сведений о пульс-терапии метилпреднизолоном (10—30 мг/кг/сут) или дексаметазоном (40 мг/кг/сут) при АИГА [3, 4], но такой подход используют при СКВ и других коллагенозах. Метилпреднизолон обычно вводят по 1000 мг/сут в течение 2—5 дней (как правило, 3 дней). В мировой практике пульс-терапию чаще всего применяют для обрыва гемолиза на первом этапе тяжелой АИГА, а затем возвращаются к обычному приему глюкокортикоидов внутрь, описанному выше. Рандомизированные исследования отсутствуют. Результаты, полученные в НМИЦ гематологии у 28 пациентов (возраст от 18 до 72 лет), показали, что многократные пульсовые трехдневные введения метилпреднизолона значительно увеличивают частоту ремиссий и уменьшают риск осложнений по сравнению со стандартным режимом гормонотерапии. Кроме того, собственные наблюдения выявили, что мониторинг таких показателей, как нормализация фракции незрелых ретикулоцитов (IRF — Immature Reticulocyte Fraction), среднего уровня креатина в эритроцитах, распределения эритроцитов по плотности наряду с восстановлением уровней гемоглобина, эритроцитов, ретикулоцитов и активности ЛДГ дает более строгие критерии полной ремиссии. Перечисленные дополнительные показатели активности гемолиза достигали нормы только после 6—8 курсов пульс-терапии [4, 12].
Циклоспорин (Сандиммун Неорал) может приводить к развитию ремиссий у ранее резистентных больных [7—9]. Однако число описанных случаев невелико — около десяти. Препарат назначали либо в виде монотерапии, либо в сочетании с преднизолоном или даназолом, при этом начальные дозы существенно различались. При низкой поддерживающей дозе циклоспорина в течение длительного времени выраженные побочные явления отсутствовали. Emilia et al лечили трех пациентов, начиная с 5 мг/кг/сут в 2 приема. Через 6 дней дозу циклоспорина снизили до 3 мг/кг/сут, далее поддерживали в крови концентрацию препарата, равную 200—400 нг/мл. Литературные данные свидетельствуют о возможности длительных ремиссий (1—2 года) у ранее резистентных больных, в том числе при вторичных и гемолизиновых формах АИГА, а также синдроме Фишера—Эванса. Требуется продолжительная поддерживающая терапия. Однако отмечались и неудачи.
Даназол в практике лечения АИГА так и не нашел широкого применения. Этот препарат назначали на длительный период в дозе 200 мг/сут с последующим ее увеличением до 400 мг/сут и более при хорошей переносимости. Часто даназол назначали в составе комплексной терапии. Несмотря на то, что сообщалось о достижении ремиссии продолжительностью до 5 лет у резистентных больных с идиопатической формой АИГА в 77% случаев и с вторичной формой АИГА — в 60% случаев [10], даназол мало используют в лечении АИГА. За последние 10 лет на эту тему были единичные публикации [11]. Тем не менее интерес к препарату пока полностью не утрачен.
Правильная и своевременная диагностика АИГА с неполными тепловыми агглютининами обеспечивает адекватную тактику лечения и восстановление гематологических показателей через 3—5 недель. Признаки улучшения состояния больного, уменьшение «анемических» жалоб наблюдаются в течение первой недели лечения, повышение уровня гемоглобина — только через 7—10 дней. Адекватность терапии можно оценить по нормализации уровней гемоглобина, ретикулоцитов, билирубина, активности ЛДГ. Кроме того, после стабилизации показателей гемограммы желательно выбрать для мониторинга один или несколько дополнительных показателей активности гемолиза: фракцию незрелых ретикулоцитов (IRF) (при наличии клинического анализатора), распределение эритроцитов по плотности. В процессе лечения контрольные исследования гемограммы и биохимических показателей проводят не реже 3 раз в месяц, после достижения ремиссии — каждые 1,5—2 месяца.
Рекомендации по лечению АИГА, опубликованные в последние 5 лет, должны применяться с учетом индивидуальных особенностей каждого пациента и допускать обоснованные альтернативные решения [12].
Метилпреднизолон вводят в дозе 500 мг (редко 1000 мг) в/в капельно (1,5—2 ч) в течение 3 дней, иногда 4—5 дней. В начале лечения проводят два курса пульс-терапии с интервалом 5—10 дней, не допуская усиления гемолиза.
Одно из наиболее распространенных и серьезных осложнений после проведения спленэктомии — аспленический тромбоцитоз. Поэтому в зависимости от степени риска тромбозов проводится профилактика дезагрегантами и/или низкомолекулярными гепаринами, как указано выше. При тромбоцитозе более 1500 10 9 /л возможно назначение гидроксимочевины, 1000—1500 мг/сут, под контролем гемограммы 2 раза в неделю.
Основанием для повторного курса ритуксимаба являются доклинические признаки рецидива гемолиза, определяемые по динамике стандартных лабораторных показателей — уровня гемоглобина, количества эритроцитов и ретикулоцитов, активности ЛДГ, уровня билирубина, а также по результатам принятых в НМИЦ гематологии более чувствительных методов мониторинга — распределению эритроцитов по плотности, их деформируемости, фракции незрелых ретикулоцитов (IRF) и/или среднему уровню креатина эритроцитов, количеству иммуноглобулинов на мембране эритроцитов.
Информация
Источники и литература
Информация
Конфликт интересов: авторы не имеют конфликта интересов.