ген фокс о что это такое
FOXO3 – защитник нейронов
Найден главный фактор долголетия мозга
Американские биологи выяснили, что ген FOXO3 защищает стволовые клетки мозга от старения. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Communications (Hwang et al., Cellular stress signaling activates type-I IFN response through FOXO3-regulated lamin posttranslational modification).
Ученым известно, что многие сверхдолгожители – люди, чей возраст превышает 100 лет – имеют общую необычную версию гена, отвечающего за образование белка Forkhead box O3 (FOXO3). Теперь же исследователи из медицинского колледжа Корнельского университета Weill Cornell Medicine вместе с коллегами из Дьюкского университета описали, как этот ген воздействует на мозг.
В 2018 году доктор Джихе Пайк и ее команда обнаружили, что клетки мозга мышей, у которых отсутствует ген FOXO3, не могут справиться с окислительным стрессом и погибают. В новом исследовании авторы выяснили, что FOXO3 поддерживает способности мозга к регенерации, приостанавливая деление стволовых клеток до тех пор, пока окружающая среда не станет благоприятной для выживания новых нейронов.
Проблемы с жизнеспособностью клеток мозга могут быть связаны с воспалением, действием радиации или недостатком питательных веществ. Все эти состояния вызывают дополнительную нагрузку на мозг. Но самое большое негативное воздействие на клетки мозга оказывает окислительный стресс, при котором в организме накапливаются вредные соединения кислорода. Именно этот процесс и изучали авторы.
«Стволовые клетки производят новые клетки мозга, которые необходимы для обучения и запоминания на протяжении всей жизни. Если стволовые клетки делятся бесконтрольно, они истощаются. Ген FOXO3 выполняет свою работу, не позволяя стволовым клеткам делиться до тех пор, пока стресс не пройдет», – отмечают исследователи.
Ученые выяснили, что белок FOXO3 напрямую модифицируется окислительным стрессом, и эта модификация отправляет белок в ядро стволовой клетки, где он включает гены стрессовой реакции. Результирующая реакция приводит к блокированию питательного вещества, называемого s-аденозилметионином (SAM), которое необходимо белку под названием ламин для образования защитной оболочки вокруг ДНК в ядре стволовой клетки. В итоге ДНК начинает просачиваться наружу, клетка ошибочно принимает ее за вирусную инфекцию, что вызывает иммунный ответ, называемый интерфероновым ответом типа I. Одно из следствий этого ответа заключается в том, что стволовые клетки перестают производить новые нейроны.
«На самом деле, это очень хорошо, потому что в это время внешняя среда совсем не идеальна для новорожденных нейронов. Если бы новые клетки оказались в таких стрессовых условиях, они были бы убиты. Для стволовых клеток лучше оставаться в спящем состоянии и ждать, пока стресс не исчезнет, чтобы потом начать производить нейроны», – объясняет Пайк.
Результаты исследования помогают объяснить, почему определенные версии гена FOXO3 связаны с чрезвычайно долгой и здоровой жизнью – они помогают людям сохранить хороший запас стволовых клеток мозга. Но авторы предупреждают, что еще слишком рано говорить о возможности создания новых методов омоложения и лечения заболеваний мозга.
«Это может быть обоюдоострый меч. Чрезмерная активация FOXO3, если это происходит постоянно, может быть очень вредной», – предостерегает ученый.
Сейчас авторы исследуют, как можно регулировать экспрессию FOXO3 и можно ли добиться его кратковременного включения и выключения.
Ген FoxO, стволовые клетки, иммунитет и бессмертие
Немецкие ученые: старение непосредственно связано с активностью гена FoxO
Почему мы стареем? Когда и от чего мы умрем? Может ли быть жизнь без старения? На эти вопросы наука пытается ответить на протяжении столетий. Изучая, почему бессмертен пресноводный полип гидра, ученые из немецкого города Киля неожиданно обнаружили связь этого феномена со старением человеческого организма.
Исследование, проведенное Кильским университетом (Christian-Albrechts-Universitat zu Kiel, CAU) совместно с Университетской клиникой земли Шлезвиг-Гольштейн (Universitatsklinikum Schleswig-Holstein, UKSH), опубликовано в журнале Proceedings of the National Academy of Science (Boehm et al., FoxO is a critical regulator of stem cell maintenance in immortal Hydra).
Крошечная пресноводная гидра не проявляет никаких признаков старения и потенциально бессмертна. Этому кажущемуся парадоксу – существованию бессмертного живого существа в мире, где все живое конечно, – на самом деле существует относительно простое биологическое объяснение: гидры размножаются исключительно почкованием, а не половым путем. Предпосылкой для такого вегетативного воспроизводство является то, что стволовые клетки любого полипа способны к непрерывной пролиферации. Не имея таких стволовых клеток, это животное не сможет размножаться. Потенциальное бессмертие сделало гидру особенно интересным объектом для изучения процесса старения.
В процессе старения все большее и большее число стволовых клеток человека теряют способность к размножению и, следовательно, к образованию новых клеток. Стареющая ткань уже не может восстанавливаться в полном объеме, примером чему является возрастная атрофия мышц. Пожилые люди, как правило, чувствуют слабость, потому что процесс старения сказывается и на мышцах сердца. Если бы на эти процессы можно было влиять, хорошее физическое самочувствие сохранялось бы гораздо дольше. Изучение тканей животных, таких как ткани гидры – полной активных стволовых клеток в течение всей жизни – может дать ценную информацию о старении стволовых клеток как таковом.
«Удивительно, но наши поиски гена, ответственного за бессмертие гидры, привели нас к так называемому гену FoxO», – рассказывает первый автор исследования аспирант Анна-Марей Бём (Anna-Marei Bohm).
Для того чтобы найти этот ген, ученые выделили стволовые клетки гидры и провели скрининг всех их генов. Ген FoxO есть у всех животных, в том числе и у человека, и известен в течение многих лет. Тем не менее, до сих пор оставалось неясным, почему по мере старения количество стволовых клеток у человека становится меньше, а активность оставшихся с возрастом падает, какие биохимические механизмы ответственны за это постепенное угасание и играет ли какую-либо роль в старении ген FoxO.
Исследователи изучили нескольких генетически модифицированных полипов: гидр с нормальной активностью FoxO, с неактивным FoxO и с FoxO с повышенной экспрессией. Им удалось показать, что у животных без FoxO количество стволовых клеток значительно меньше, а их рост замедляется. Интересно, что у животных с неактивным FoxO изменяется и иммунная система.
«Грубые изменения в иммунной системе, аналогичные тем, которые наблюдались у генетически модифицированных гидр, характерны и для пожилых людей», – поясняет Филип Розенштиль (Philip Rosenstiel) из Института клинической молекулярной биологии (Institut für Klinische Molekularbiologie) UKSH, чья исследовательская группа принимала участие в этой работе.
«Наша группа впервые показала, что между геном FoxO и старением существует прямая связь», – комментирует результаты исследования профессор Томас Бош (Thomas Bosch) из Зоологического института (Zoologischen Institut) CAU, возглавлявший исследование на гидрах. «Высокая активность гена FoxO, уже установленная у долгожителей – людей старше ста лет – является, с большой степенью вероятности, решающим фактором старения, в том числе и у человека».
Эту гипотезу, конечно, невозможно проверить непосредственно на организме человека, поэтому следующим шагом должно быть более глубокое изучение функции гена долголетия FoxO у гидры и влияния на его активность факторов внешней среды. Но, подчеркивает профессор Бош, полученные ими результаты все равно являются большим шагом вперед в изучении процесса старения человека.
Исследование немецких ученых позволяет сделать два основных научных вывода. Во-первых, ген FoxO играет решающую роль в сохранении стволовых клеток и, таким образом, определяет продолжительность жизни животных – от примитивных кишечнополостных до человека. Во-вторых, старение и продолжительность жизни организмов фактически зависят от двух факторов: сохранения стволовых клеток и поддержания функциональности иммунной системы.
От слов к делу: как ген, ответственный за речь, изменил судьбу нашего вида
Слова в игре «Эрудит» (Scrabble), составляемые из отдельных букв разной стоимости, напоминают генόм: он имеет смысл только целиком, но внутри есть части, которые имеют бόльшую или меньшую значимость.
Автор
Редакторы
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Речь считается уникальной чертой, свойственной только людям, но и у других видов есть свои формы коммуникации, которые основаны на механизмах, схожих с человеческими. Схожесть во многом определяется близостью их генетических основ. Герой этого рассказа — ген FOXP2 — назван «геном речи», но именно у людей он приобрел такие свойства, которые позволили нам стать теми, кто мы есть.
«Био/мол/текст»-2015
Эта работа опубликована в номинации «Лучшая обзорная статья» конкурса «био/мол/текст»-2015.
Спонсором номинации «Лучшая статья о механизмах старения и долголетия» является фонд «Наука за продление жизни». Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма Helicon.
Спонсоры конкурса: лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science.
В конце 80-х годов XX века в одной из школ в западной части Лондона учителя заметили, что семеро детей, у которых были проблемы с речью, росли в одной семье. Эта семья (в научной литературе она фигурирует под названием «семейство КЕ») имела пакистанское происхождение, и при более внимательном изучении ее членов выяснилось, что в трех поколениях этой семьи есть люди, имеющие проблемы с речью (рис. 1). У них возникали трудности с произношением слов, и иногда слова заменялись близкими по звучанию. Если бы они говорили на русском, то, например, вместо слова «печь» произносили бы «течь». В семье были обнаружены мягкие, небольшой степени выраженности, расстройства и более тяжелые формы речевых нарушений, серьезно затрудняющие общение.
Рисунок 1. Генеалогическое древо семьи KE. В трех поколениях семьи обнаруживались люди, имеющие проблемы с речью разной тяжести (закрашенные черным фигуры). Это были представители обоих полов: мужчины (квадраты) и женщины (круги).
Учитывая, что проблемы с речью передавались из поколения в поколение, доктора, изучавшие семью KE, предположили, что в основе этих расстройств лежит какое-то генетическое нарушение. Трудности с речью возникали у представителей обоих полов, а значит, «виновный» ген находился не на половых хромосомах (X или Y), а на аутосомах. В итоге команда генетиков из Оксфорда смогла определить, что искомый ген находится на 7-й хромосоме [1]. Также семью KE изучали лингвисты — например, Мирна Гопник (Myrna Gopnik) из Канады. Они предположили, что речевые расстройства в семье вызваны мутацией «грамматического гена», который отвечает за синтаксически и грамматически правильное построение фраз. В дальнейшем было установлено, что представители изучаемой семьи имели проблемы не только с синтаксисом и артикуляцией, но и в целом испытывали затруднения в управлении языком и губами [2]. Это расстройство было позднее названо вербальной диспраксией. Мозг представителей семьи KE не умел точно управлять губами и языком, вследствие чего слова не произносились правильно (см. врезку).
Как в мозге возникает речь
Для формирования нормальной речи важна слаженная работа двух участков коры головного мозга — зоны Брока в лобной коре и зоны Вернике в височной доле. Зона Брока отвечает за произношение слов, за двигательную составляющую речи. При повреждении этого участка мозга, например, при инсульте, у пациента возникает моторная афазия — невозможность произносить слова или выраженное ограничение в количестве произносимых слов. Если патологический процесс затрагивает зону Вернике, то это приводит к сенсорной афазии (афазии Вернике) — нарушению понимания речи. Пациент с выраженной сенсорной афазией не понимает, что ему говорят другие люди: вместо слов он слышит неясный набор звуков. У представителей семьи КЕ возникли проблемы функционирования лобной коры, то есть их нарушения речи представляли собой вариант моторной афазии.
Зоны коры головного мозга, ответственные за речь.
Ген, который оксфордские ученые локализовали на 7-й хромосоме, в последующем был назван FOXP2 (Forkhead box protein P2). Он активен в мозге, а также в легких и кишечнике. FOXP2 — это один из множества генов-регуляторов, относящихся к семейству FOX-генов. На основе гена синтезируется фактор транскрипции, который не участвует напрямую в биохимических процессах, но зато может взаимодействовать с десятками и сотнями промоторных областей других генов и регулировать их активность. Изменение этого гена приводит к тому, что все «подчиняющиеся» ему гены не будут выполнять свою работу правильно.
What does FOXP2 gene say?
Все FOX-гены регулируют нормальное развитие эмбриона, и FOXP2 — не исключение. Экспрессия этого гена повышена в клетках-предшественниках нейронов головного мозга, а при выключении FOXP2 подавляется их возникновение [3]. Одним из способов, которым FOXP2 регулирует созревание клеток, является его контроль над активностью гена SRPX2 (sushi repeat—containing protein X-linked 2), кодирующего структуру белка пероксиредоксина. Через этот ген FOXP2 управляет образованием синапсов (синаптогенезом), а пониженная активность SRPX2 приводит к нарушению синаптогенеза и звукового общения у мышей [4].
В ходе эволюционного процесса ДНК может изменяться случайным образом, то есть в молекуле происходят мутации. Замены в последовательности нуклеотидов, при которых структура белка не изменяется, называются синонимичными. Если же замена в ДНК приводит к появлению новой аминокислоты в белке, то такая замена считается несинонимичной и, как правило, ведет к изменению функции белка. При изучении молекулярной эволюции FOXP2 вскрылись интересные обстоятельства [5]. Этот ген — один из самых консервативных в человеческой ДНК, и наибольшие изменения в FOXP2 внутри группы приматов произошли после расхождения эволюционных линий человека и шимпанзе — наших ближайших родственников. У макак-резусов, горилл и шимпанзе происходили только синонимичные замены в ДНК, и лишь у орангутанов была одна несинонимичная замена (рис. 2). Высокая консервативность структуры гена связана с множеством функций, которые он регулирует, и их важностью для развивающегося организма. Если при мутации FOXP2 возникали такие формы кодируемого им белка, которые не выполняли необходимые функции полностью, это приводило к неправильному развитию зародыша и его гибели. Такие мутации не могли передаваться следующему поколению. Две несинонимичные замены, которые возникли у человека в гене FOXP2, по-видимому, дали нашим предкам серьезное преимущество и закрепились в геноме Homo sapiens.
Рисунок 2. Эволюция гена FOXP2. Цифры, указанные через черту, представляют собой количество замен (мутаций) в последовательности ДНК: до черты приведено количество несинонимичных замен, после черты — синонимичных. У человека, например, в сравнении с шимпанзе произошли всего две замены, но обе были несинонимичными, то есть привели к качественному изменению гена. В то же время у мышей произошла 131 синонимичная замена и всего одна несинонимичная.
Птичьи трели
Рисунок 3. Зебровая амадина — модельный организм для изучения механизмов пения у птиц.
Если у человека ген FOXP2 связан с речью, то у других животных он должен регулировать похожие функции. Первое, что приходит в голову — это пение птиц. Возможно, вам кажется, что птицы всегда поют одинаково, но это не так. Пение — один из инструментов для привлечения внимания представительниц своего вида. Пение в присутствии самок называется направленным, а когда самцы поют «для души» или с целью тренировки, то такое пение считается ненаправленным. За легкими и воздушными трелями певчих птиц стоит четкая и слаженная работа их нервной системы и машинерии генов, управляющих ее функционированием.
Модельным организмом для изучения генных основ птичьего пения является зебровая амадина (Taeniopygia guttata) (рис. 3), а самым изученным (в отношении пения) отделом мозга птиц — область X (area X), расположенная в полосатом теле — стриатуме. Птицы, чье пение меняется в зависимости от сезона, демонстрируют изменения области X в течение года [6]. Она увеличивается в сезон размножения, когда птице необходимо завоевать самку, и становится меньше, когда этот период времени заканчивается. Увеличение области X у птиц напрямую связано с образованием новых синапсов для овладения новыми певческими приемами.
Рисунок 4. Экспрессия FoxP2. При направленном (directed) пении уровень экспрессии гена выше, чем при ненаправленном (undirected). Эта связь может указывать на то, что для более стройного пения необходима слаженная активность нервной системы, которую и обеспечивает FoxP2.
Зебровая амадина не относится к птицам, чье пение меняется в зависимости от сезона; для нее более характерно сочетание направленного и ненаправленного пения в течение всего года. Чтобы изучить активность FoxP2 не во время развития мозга, а при разных видах его активности, ученые провели следующий опыт. Несколько самцов зебровой амадины пели «для души», в отсутствие самок и самцов своего вида, а другие самцы пели самочкам, которых постоянно меняли экспериментаторы. Также имелась контрольная группа из птиц, которые не пели. Во время эксперимента проводилась аудиозапись птичьих песен. Выяснилось, что при ненаправленном пении уровень экспрессии FoxP2 снижается, а при направленном остается высоким (рис. 4). Однако при ненаправленном пении отмечалось большее разнообразие мелодий, чем при направленном. Такую разницу можно объяснить уровнем экспрессии FoxP2: чем интенсивнее экспрессия, тем более упорядоченными и стабильными становятся песни птицы. Стоит отметить, что ученые, проводившие исследование, не указывают причину, почему у амадин, которые не пели, уровень экспрессии FoxP2 оставался высоким [7].
В другом исследовании на зебровых амадинах уточнили роль FoxP2 в формировании певческих способностей [8]. Было определено, что в области X существует две популяции нейронов. Первая популяция состоит из нейронов с высокой активностью FoxP2, вторая — с низкой. Во время взросления птицы количество нейронов из первой популяции снижается (рис. 5), а вместе с ним снижается и разнообразие птичьих песен. Однако уровень экспрессии FoxP2 всё равно возрастает при направленном пении, что указывает на двухфазное влияние этого гена. Во время взросления нейроны, в которых активно экспрессируется FoxP2, отвечают за окончательное формирование области X. После достижения функциональной зрелости повышение активности гена происходит во время направленного пения, требующего слаженности и четкости. Если нарушить экспрессию FoxP2 в области Х, то при обучении пению птицы воспроизводят мелодии с ошибками и не в полном объеме [9]. При нарушении работы «гена речи» также нарушается нормальная вариабельность певческих мотивов у молодых и взрослых птиц. Это происходит за счет нарушения дофаминергической модуляции активности области X. FoxP2 участвует в формировании дофаминовых рецепторов на дендритах нейронов области X и системы передачи сигнала от них внутрь клетки, а значит, изменение его экспрессии приводит к проблемам в этой схеме [10]. Более подробно сходство генетических механизмов формирования птичьих песен и речи человека описано в статье Елены Наймарк на «Элементах» [11].
Рисунок 5. Возрастные различия в количестве нейронов, принадлежащих к разным популяциям, у зебровых амадин. Популяция нейронов, активно экспрессирующих FoxP2, по мере взросления постепенно уменьшается. Размер популяции «низкоактивных» нейронов с возрастом птицы никак не связан.
Головастый Микки Маус
Современные методы молекулярной биологии позволяют «пересаживать» гены от одного организма другому. Можно внедрить человеческий FOXP2 в генόм другого животного, чтобы понять, какие преимущества в работе головного мозга дает этот вариант гена.
Самая первая работа в этом направлении была проведена в 2009 году [12]. Объектом исследования ученых стали мыши, в геноме которых «мышиный» вариант Foxp2 заменили «очеловеченным». Нужно уточнить, что менялся не целый ген, а лишь два нуклеотида, определяющих разницу в аминокислотных последовательностях белка FOXP2 человека и шимпанзе (белок мыши отличается еще одной аминокислотой). Все мыши с «человеческим» геном (hum) выжили и были способны оставлять потомство. В исследовании сравнивался еще один тип мышей (wt/ko), у которых один из аллелей гена Foxp2 принадлежал обычной мыши (wild type, wt), а другой представлял собой вариант гена, встречающийся у людей с нарушениями речи (ko). Также исследовались «обычные» мыши, и их результаты были приняты за условную норму, но в обсуждении не учитывались.
Рисунок 6. Уровень дофамина в мозге двух групп мышей. У hum-мышей в сравнении с wt/ko-мышами дофамина в разных структурах мозга вырабатывается меньше.
«Очеловеченные» мыши проявляли меньше исследовательской активности, чем wt/ko-мыши, но в то же время они чаще участвовали в групповых контактах. У hum-мышей в сравнении с группой wt/ko в головном мозге был ниже уровень дофамина [13] — главного «мотивирующего» нейромедиатора (рис. 6). Между уровнем дофамина и исследовательским поведением может быть прямая связь. Сниженный уровень дофамина у hum-мышей не формирует мотивации к действию такой силы и в таком количестве, как у wt/ko-особей. Однако нельзя сказать, что это плохо. В определенном смысле hum-мыши могут быть названы менее суетливыми и более собранными по сравнению со своими wt/ko-собратьями. В стриатуме (области, богатой дофаминовыми нейронами) hum-мышей были обнаружены нейроны с более длинными дендритами — отростками, передающими информацию другим клеткам. Помимо этого, нормальный человеческий вариант Foxp2 увеличивал нейропластичность в головном мозге hum-мышей. В целом складывается впечатление, что «очеловечивание» гена упорядочило работу нервной системы hum-мышей за счет более тонкой настройки дофаминергической передачи сигнала.
Другое исследование, проведенное группой европейских ученых, анализировало различные виды обучения у мышей с человеческой версией Foxp2 [14]. Существует два принципиально разных вида обучения — декларативное и процедурное. Декларативное обучение требует сознательного контроля над каждым действием, осознания его смысла. Процедурное обучение осуществляется за счет автоматического повторения действий. В эксперименте обычные мыши и мыши с человеческим вариантом Foxp2 должны были проходить лабиринт, пользуясь разными видами обучения. Процедурное обучение происходило в случае, когда грызунам требовалось всегда поворачивать направо, чтобы найти угощение. В другом варианте задания, задействовавшем декларативное обучение, лакомство всегда размещалось в одной и той же части лабиринта, но так как мышей запускали в него с разных сторон, то им приходилось учитывать это обстоятельство и запоминать расположение награды, опираясь на дополнительные внешние сигналы.
Когда виды обучения исследовали по отдельности, разницы между двумя группами мышей не было: обе группы справлялись с заданием примерно одинаково. Hum-мыши получали явное преимущество над обычными, если поначалу обучались в «декларативном» лабиринте, а затем переходили в «процедурный». По всей видимости, у «очеловеченных» мышей улучшается переход от декларативного обучения к процедурному. По мнению экспериментаторов, такая особенность функционирования нервной системы мышей может демонстрировать изменения в головном мозге людей, которые приспособили его к речи. Ученые, в частности, считают, что у hum-мышей баланс декларативного и процедурного обучения смещен в сторону процедурного, а у обычных мышей — наоборот. Феномен быстрого переключения с декларативного обучения на процедурное с повышением успешности последнего исследователи называют процедурализацией.
Такой эффект аминокислотных замен в Foxp2 стал возможен потому, что этот белок регулирует большое количество генов и в конечном счете управляет развитием стриатума — отдела мозга, необходимого для обучения. Человеческая версия Foxp2 у нейронов стриатума удлиняет дендриты, а также увеличивает долговременную депрессию (long-term depression — В.Л.) проведения сигнала в нейронах и нейропластичность, что тоже благотворно влияет на деятельность мозга. По-видимому, в мозге образуются более прочные связи, которые выполняют свою функцию стабильнее. Итогом этих изменений становится лучшая интеграция процессов обучения в схему поведения. Процедурализация не ускоряет «автоматизацию» навыка, иначе hum-мыши получили бы большое преимущество над обычными уже на стадии изолированной проверки разных видов обучения. Она позволяет усвоить навык и впоследствии обучиться схожим действиям в ускоренном темпе, на автоматическом уровне, то есть «протаптывает дорожку» для другой информации. В принципе, это очень похоже на обучение речи, когда ребенок, усвоив основы, начинает учиться сам, буквально на ходу, и в том числе самостоятельно конструировать слова.
Возможно, самым заметным вкладом FOXP2 в эволюционную историю нашего вида является процедурализация нашего обучения, которая упростила не только речь. Она могла привести к более эффективному созданию орудий труда, развитию способов приготовления пищи и возникновению прочих важных составляющих нашей культуры. Если дать волю фантазии, то можно представить, что современная цивилизация возникла благодаря двум аминокислотным заменам в белке FOXP2, и это довольно захватывающая мысль.