гепатотоксическое действие что это такое
Гепатотоксические реакции и гепатопротективная терапия во фтизиатрии
Опубликовано в журнале:
«Туберкулез и болезни легких», 2015, № 8, с. 48-52
Г. С. Баласанянц
ФГБУ «СПбНИИФ» М3 РФ, г. Санкт-Петербург
Hepatotoxic Reactions And Hepatoprotective Therapy In Tuberculosis Control
G. S. Balasyanyants
St. Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology, St. Petersburg, RF
В 1980-2000 гг. частота развития лекарственных гепатитов составляла от 9,0 до 27,4%, и считали, что токсическое действие наступает через 2 мес. после начала приема препаратов, так как для их реализации необходим эффект накопления [4].
Печень является одним из основных органов детоксикации, и это предопределяет возможность ее поражения, связанную с метаболизмом лекарственных препаратов. Гепатотоксические реакции, обусловленные приемом противотуберкулезных препаратов, многократно и подробно описаны в различных отечественных и зарубежных публикациях [4,14,19, 21]. Появление новых противотуберкулезных препаратов, наряду с расширением возможности терапии туберкулеза, сопровождается увеличением списка гепатотоксических средств и утяжелением реакций печени на химиотерапию. Рифампицин, изониазид, пиразинамид, фторхинолоны, капреомицин, этионамид/протионамид, ПАСК, линезолид, бедаквилин, перхлозон обладают потенциальным гепатотоксическим действием. Хроническая печеночная болезнь является одной из наиболее частых причин смерти при туберкулезе [18, 20].
Однако следует четко понимать, что ни у одного из вышеназванных химиопрепаратов гепатотоксическое действие не является неизбежным, его появление всецело зависит от дезинтоксикационных возможностей печени.
Однако в МКБ-10 гепатопатии классифицируются только как поражения первичного генеза: непосредственные поражения печени инфекционного и неинфекционного генеза или токсические поражения печени. Причем в разделе «Токсический гепатит» описывается только алкогольный или аутоиммунный [5].
Изолированных нарушений функций печени не может быть: если нарушается дезинтоксикационная функция, то страдают и выработка факторов свертывающей-противосвертывающей систем, белоксинтезирующая и другие функции печени, что отражается на скорости репаративных процессов в легких. Излечение задерживается не только потому, что отменяются противотуберкулезные препараты и развивается лекарственная устойчивость. Возникновение сложных метаболических дисфункций затрудняет репаративные процессы, формируются грубые большие остаточные изменения в легких.
Однако даже при тяжелой интоксикации, алкогольном анамнезе и документированных вирусных гепатитах пациенту не спешат назначать гепато- протективную терапию, так как когда речь заходит о гепатотоксических реакциях, то традиционно имеется в виду только негативное воздействие противо-туберкулезной терапии.
Назначать гепатопротективные препараты должны не только при появлении гепатотоксических реакций химиотерапии, но и при тяжелом течении процесса для устранения снятия интоксикационного воздействия и предупреждения гепатотоксических реакций. В определенном смысле гепатопротективная терапия выполняет функцию адъювантной терапии при туберкулезе, так как, восстанавливая нормальное функционирование печени, она способствует лучшему усвоению противотуберкулезных препаратов, их оптимальной метаболизации без побочных эффектов.
В современных условиях полихимиотерапии туберкулеза, особенно при МЛУ/ШЛУ МБТ, поливалентность действия адъювантного лекарственного препарата, способного заменить 2, 3 медикамента, иногда более, а еще и предупредить и/или устранить побочные эффекты химиотерапии, становится одним из обязательных критериев выбора средств патогенетической терапии туберкулеза.
Основные требования к идеальному гепатопротектору были сформулированы R. Preisig еще в 1970 г.: достаточно полная абсорбция; наличие эффекта «первого прохождения» через печень; выраженная способность связывать или предотвращать образование высокоактивных повреждающих соединений; возможность уменьшать чрезмерно выраженное воспаление; подавление фиброгенеза; стимуляция регенерации печени; естественный метаболизм при патологии печени; экстенсивная энтерогепатическая циркуляция; отсутствие токсичности [8].
Для оптимального выбора гепатопротектора важно понимание процессов, протекающих в печени. В основе большинства внутриклеточных патологических процессов, в том числе в печени, лежит митохондриальная дисфункция, оптимальная коррекция которой возможна путем активации сукцинатоксидазного окисления, обладающего мощной энергопродукцией. Введение экзогенного сукцината и кофакторов энергетического обмена может способствовать активации сукцинатоксидазного пути аэробного окисления в митохондриях, устраняя разобщение окислительного фосфорилирования [7, 9]. Поэтому одним из направлений гепатотропной терапии является применение препаратов с прямым или косвенным антиоксидантным действием, так как образующиеся в результате синдрома системного воспалительного ответа свободные радикалы повреждают мембранные структуры клеток печени.
Это возможно при использовании таких гепатопротекторов, как реамберин и ремаксол. По влиянию на величину биохимических показателей, отражающих функциональное состояние печени, максимальный эффект достигнут при использовании ремаксола, несколько уступает ему реамберин.
Реамберин обладает антигипоксическим и антиоксидантным действием, оказывая положительный эффект на аэробные процессы в клетке, уменьшая продукцию свободных радикалов и восстанавливая энергетический потенциал клеток. Препарат используется в качестве антигипоксического и дезинтоксикационного средства при интоксикациях различной этиологии.
Применение реамберина на ранних сроках химиотерапии при туберкулезе в большинстве случаев купирует проявления «бактериального криза» и позволяет сохранить полный объем противотуберкулезной терапии, что является жизненно важным для пациентов.
Ремаксол также обладает выраженным гепатопротекторным действием, улучшает энергетическое обеспечение гепатоцитов, повышает устойчивость мембран этих клеток к перекисному окислению липидов, восстанавливает активность ферментов антиоксидантной защиты. Детоксицирующая активность препарата обеспечивается стимуляцией оттока желчных кислот, предотвращающего застой желчи и отравление организма желчными кислотами, в результате чего восстанавливается функция печени без изменений реологических свойств крови.
Активность компонентов, входящих в представляемую композицию, доказана в экспериментальных и клинических исследованиях. Преимущества сукцината в скорости окисления перед другими субстратами клеточного дыхания наиболее выражены в условиях гипоксии, когда НАД-зависимый транспорт электронов дыхательной цепи тормозится, а активность сукцинатдегидрогеназы и продукция эндогенного сукцината возрастают.
Активация ферментов дыхательной цепи происходит на фоне увеличения синтеза и потребления макроэргов (АТФ). Это подтверждают быстрая нормализация активности лактатдегидрогеназы и транзиторная гиперурикемия, обеспечивающая переключение анаэробных процессов на аэробные, что улучшает энергетическое обеспечение гепатоцитов, одновременно увеличивая синтез макроэргов и устойчивость мембран гепатоцитов к перекисному окислению липидов.
В составе комплексной патогенетической терапии больных туберкулезом препарат, уменьшая выраженность цитолитического и холестатического синдромов, значительно улучшает биохимические показатели, характеризующие степень поражения гепатоцитов (АлТ, АсТ, ЩФ, ГГТП), что подтверждено результатами многоцентровых исследований [7,10]. Внутривенное введение раствора ремаксола больным туберкулезом органов дыхания с проявлениями лекарственной и/или вирусной гепатотоксичности способствует уменьшению клинических признаков поражения печени (диспепсического и астеновегетативного).
REFERENCES
1. WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis WHO/HTM/TB. 2006,216 p. (In Russ.)
2. Emelyanyuk O.G. Diagnostika i lechenie porazheniy pecheni и bolnykh tuberkul- ezom legkikh v sledstvennom izolyatore (kliniko-instrumentalnoe issledovanie). Diss. kand. med. nauk. [Diagnostics and liver lesions in pulmonary tuberculosis patients in the remand prison (clinical and instrumental study). Cand. Diss.]. 2010,24 p.
3. Ivanov A.K., Shevyreva E.V., Sakra A. et al. Hepatoprotective therapy of tuber-culosis patients with concurrent viral hepatitis and HIV-infection. /. Infektologii, Prilozh., 2014, vol. 6, no. 2, pp. 43.
4. Markhaev A.G., Ubeeva I.P., Badleeva M.V Phytotherapy for management of hepatotoxic reactions to tuberculosis chemotherapy. Bulleten’ VSNTS SO RAMN, 2010, no. 2 (72), pp. 67-70. (In Russ.)
5. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD-10). (In Russ.)
6. Situatsiyapo tuberkulezu i rabote protivotuberkuleznoy sluzhby Rossiyskoy Feder- atsii v2013g. Dannye Federal’nogo tsentra monitoringaprotivodeystviya raspros- traneniyu tuberkuleza v Rossiyskoy Federatsii FGBU «TSNIIOIZ» Minzdrava Rossii. [Tuberculosis situation and activities of the Russian anti-tuberculosis services in 2013. Data of Federal Center of Monitoring of Tuberculosis Control and Prevention in the Russian Federation by CRIIPHO, Russian MoH]. 2014.
7. Sukhanov D.S. Antioxidative properties of remaxol, reamberin and adamethi- oninum in drug-induced liver lesions in patients having anti-tuberculosis treat-ment. Eksperim. i Klin. Parmakologiya, 2013, vol. 76, no. 4, pp. 45-48. (In Russ.)
8. Tkach S.M. Effektivnost’ i bezopasnost’ gepatoprotektorov s tochki zreniya dokazatel’noy meditsiny. [Efficiency and safety of hepatoprotectors from the position of the evidence-based medicine], citofarma.ru news/gepato- protektory_ehffektivnost_i_bezopasnost/10-07-22
9. Khazanov B.A. Pharmacological regulation of energy exchange. Eksperim. i Klin. Parmakologiya, 2009, no. 4, vol. 72, pp. 61-64. (In Russ.)
10. Shevyreva E.V., Ivanov A.K., Sukhanov D.S. et al. Hepatoprotective therapy with remaxol for ТВ/HI V co-infected patients in the day center of ТВ dispensary. Antibiotiki i Khimioterapiya, 2012, vol. 57, no. 7-8, pp. 31-37. (In Russ.)
11. Shugaeva S.N. Aspects of pathogenic therapy of patients suffering from HIV-as-sociated tuberculosis. Materialy nauchno-prakt. konf. s mezhdunar. uchastiem Bolezni organov dykhaniya: ot rebenka к vzroslomu. [Materials of Scientific Practical Conference with International Participation on Respiratory Diseases: from the Child to the Adult]. Chita, 2012.
12. Carrara E., Brunetti E., Di Matteo A. et al. Tubercular liver abscess: an uncom-mon presentation of disseminated tuberculosis. Infection, 2014, Nov 28. [Epub ahead of print]
13. Friedland G.V. Infectious disease comorbidities adversely affecting substance users with HIV: hepatitis C and tuberculosis. Acquir. Immune Defic. Syndr., 2010, vol. 55, suppl. 1, pp. 37-42.
14. Guglielmetti L., Le Du D., Jachym M. et al. Compassionate Use of bedaquiline for the treatment of multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis: interim analysis of a french cohort. Clin. Infect. Dis., 2014, Oct 15. [Epub ahead of print]
15. Karunanithi S., Sharma P., Jain T.K. et al. Multiple hepatic lesions in a case of isolated hepatic tuberculosis simulating metastases on 18F-FDG PET/CT imaging./ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25088112#
16. Liao J.R., Zhang D., Wu X.L. Pulmonary tuberculosis combined with hepatic tuberculosis: a case report and literature review./ http://www.ncbi.nlm.nih. gov/ pubmed/24865423#
17. Pukenyte E., Lescure F.X., Rey D. et al. Incidence of and risk factors for severe liver toxicity in HIV-infected patients on anti-tuberculosis treatment. Int. J. Tuberc. Lung. Dis., 2007, vol. 11, no. 1, pp. 78-84.
18. Sahin M., Yilmaz G., Arhan M. et al. Hepatic granulomas in Turkey: A 6-year clinicopathological study of 35 cases. Turkey J. Gastroenterol., 2014, vol. 25, no. 5, pp. 524-528.
19. Santini D., Vincenzi B., Massaceisi C. et al. S-Adenosylmethionine supple-mentation for treatment of chemotherapy-induced liver injury. Anticancer Res., 2003, vol. 23, 6D, pp. 5173-5179.
20. Wu Y.C., Lo H.Y., Yang S.L. et al. Factors correlated with tuberculosis reported after death. Int. J. Tuberc. Lung. Dis., 2014, vol. 18, no. 12, pp. 1485-90.
21. Zinebi A., Rkiouak A., Akhouad Y. et al. Nodular hepatic tuberculosis: unusual complication during Wilsons disease. Pan. Afr. Med. J., 2014, vol. 17, pp. 22..
ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ:
Баласанянц Гоар Сисаковна
ФГБ У « Санкт-Петербургский НИИ фтизиопулъмонологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор, руководитель научно-методического отдела.
191036, г. Санкт-Петербург, Лиговский просп., д. 2-4.
Лекарственно-индуцированные поражения печени. Диагностика и лечение
Гепатотоксичность является наиболее частым и опасным побочным эффектом лекарственной терапии. Для врача лекарственно индуцируемые поражения печени (ЛИПП) являются сложной клинической проблемой, в связи с тем что спектр клинико-морфологических вариантов чр
Гепатотоксичность является наиболее частым и опасным побочным эффектом лекарственной терапии. Для врача лекарственно индуцируемые поражения печени (ЛИПП) являются сложной клинической проблемой, в связи с тем что спектр клинико-морфологических вариантов чрезвычайно широк, диагноз ставится методом исключения и не разработаны четкие принципы терапии, за исключением отмены лекарственного препарата.
Истинная частота развития ЛИПП не известна, но предположительно она составляет 6–3,9 на 100 000 пациентов [1, 2]. Согласно мировой статистике в структуре острых и хронических заболеваний печени ЛИПП составляют от 0,7% до 20% [3]. В настоящее время в развитых странах прием лекарств является лидирующей причиной развития печеночной недостаточности, требующей пересадки печени [4]. Несмотря на то, что из-за токсичности многие лекарства были изъяты из употребления или имеют существенные ограничения к использованию, в современных литературных источниках описано более 1000 препаратов, вызывающих гепатотоксические реакции.
При этом частота развития ЛИПП существенно возрастает, что связано с увеличением количества производимых лекарств, с одновременным приемом вступающих во взаимодействие нескольких препаратов, ростом популярности не прошедших клинической апробации «натуральных», растительных и других средств альтернативной терапии, включая пищевые добавки, многие из которых, несомненно, оказывают токсическое влияние на печень. В группу гепатотоксических препаратов, прием которых приводит к развитию ЛИПП более чем у 40% пациентов, входят антимикробные и противогрибковые средства, противосудорожные, нестероидные противовоспалительные препараты, анестетики, лекарственные средства, используемые в психиатрии [5].
Известно, что только печень выводит из организма все липофильные субстанции, включая лекарственные препараты, путем биотрансформации их в водорастворимые, которые экскретируются различными органами выделения. Фармакокинетика лекарства включает четыре этапа: связывание препарата с белками плазмы, транспорт с током крови к печени, поглощение его гепатоцитами (печеночный клиренс) и экскреция препарата или его метаболитов с мочой или желчью. Метаболизм лекарств в печеночной клетке является сложным и энергозатратным процессом. При поступлении препарата в гепатоцит в гладкой эндоплазматической сети с участием монооксигеназ, цитохром С-редуктазы и системы ферментов цитохрома Р450 происходит его гидроксилирование или окисление с образованием токсических метаболитов (первая фаза).
Далее включаются механизмы биотрансформации метаболитов, а именно, конъюгация их со многими эндогенными молекулами — глутатионом, глюкуронидами, сульфатами и др., направленные на снижение их токсичности (вторая фаза). Следующим этапом является активный трансцитозольный транспорт и экскреция образованных субстанций из печеночной клетки с участием белков-переносчиков, ферментов и помп, локализованных в цитоплазме, на базолатеральном и каналикулярном полюсе гепатоцита (третья фаза). Нарушение кинетики лекарственного средства на любом этапе его метаболизма может привести к развитию органных поражений и, в первую очередь, печени [6].
При метаболизме лекарств образуются гепатотоксические субстанции, как присущие данному препарату, так и идиосинкразического типа. В зависимости от действия данных токсинов на гепатоцит выделяются две группы патологических процессов: 1) иммунонезависимые токсические, обусловленные повреждающими эффектами лекарственных метаболитов, которые предсказуемы, дозозависимы и возникают в пределах нескольких дней от начала терапии; 2) иммуноопосредованные идиосинкразические, которые развиваются непредсказуемо в различные сроки (от недели до года и более) от начала приема лекарств в обычных терапевтических дозах. Большинство лекарственных средств вызывают идиосинкразические эффекты [7]. К предрасполагающим факторам развития ЛИПП относят: наличие заболеваний печени с признаками печеночно-клеточной недостаточности, снижение печеночного кровотока, женский пол, полипрагмазию (употребление одновременно трех и более препаратов, включая средства альтернативной медицины), пожилой возраст, ожирение, снижение массы тела, прием алкоголя, беременность [8].
Факторы риска развития токсических поражений печени подразделяются на две категории: генетические и связанные с воздействием внешней среды. Установлено, что печеночные клетки повреждаются не столько самим лекарством, сколько его метаболитами, образование и спектр которых генетически детерминированы. Генетическая вариабельность ферментов цитохрома Р450 и приобретенный в результате действия факторов внешней среды полиморфизм состава и активности конъюгационных систем гепатоцита лежит в основе индивидуальной восприимчивости к токсическим и идиосинкратическим реакциям и объясняет тот факт, что определенный препарат у различных пациентов способен вызывать различные ЛИПП.
При ЛИПП в патологический процесс могут вовлекаться гепатоциты, холангиоциты, стеллатные (клетки Ито) и эндотелиальные клетки, что лежит в основе формирования большого разнообразия клинико-морфологических вариантов данных заболеваний [8]. Основные патогенетические механизмы развития лекарственных поражений печени представлены в табл. 1.
При ЛИПП патология гепатоцитов проявляется в трех патоморфологических вариантах: некроз, жировая дистрофия и нарушение функции печеночной клетки при отсутствии ее структурных нарушений. Некрозы гепатоцитов могут быть связаны с прямым токсическим эффектом препарата или иммуноопосредованными. Прямое токсическое повреждение гепатоцитов обусловлено образованием с участием энзиматической системы цитохрома Р450 большого количества токсических субстанций и высокореактивных молекул, усиливающих перекисное окисление липидов (ПОЛ) в мембранах, сопровождающееся повышением их проницаемости, дисбалансом клеточных ионов, снижением уровня АТФ, нарушением жизненно важных функций и развитием некроза клеток. Данный механизм цитолиза гепатоцитов лежит в основе большинства острых и хронических лекарственных гепатитов, включая и стеатогепатиты.
Иммуноиндуцированная гепатотоксичность обусловлена способностью лекарственных метаболитов приобретать свойства гаптенов, связываться с протеинами гепатоцитов и выступать в качестве неоаутоантигенов, презентация которых на наружных клеточных мембранах активизирует Т-клетки и индуцирует продукцию аутоантител. Последние связываются с фиксированными на клеточных мембранах гепатоцитов аутоантигенами, и образованные иммунные комплексы являются пусковым механизмом аутоантителозависимых цитолитических и воспалительных реакций. Иммуноопосредованные острые гепатиты встречаются редко, однако они часто трансформируются в хронические гепатиты и цирроз печени.
В механизмах аккумуляции триглицеридов в гепатоците ведущая роль принадлежит повреждению митохондрий. Лекарства и его метаболиты могут ингибировать митохондриальное бета-окисление и/или дыхательные цепи с развитием оксидативного стресса и переводом процессов метаболизма клетки на анаэробный путь. При этом в условиях лактоацидоза и избыточного количества свободных радикалов нарушается синтез липопротеинов очень низкой плотности и происходит накопление в клетке триглицеридов. Клинически у больных формируется неалкогольная жировая болезнь печени с наличием при гистологическом исследовании микровезикулярной жировой дистрофии, включающая стеатоз (функциональные пробы печени не изменены) или стеатогепатит (повышение уровня аминотрансфераз, возможны и другие отклонения).
Лекарственные препараты и их метаболиты способны нарушать функции ферментов и транспортных белков без существенного органического повреждения гепатоцита. В результате формируется картина печеночно-клеточной дисфункции при отсутствии некрозов гепатоцитов и повреждений других структур печени. Типичными проявлениями данной патологии являются конкурентная неконъюгированная гипербилирубинемия или изолированная конъюгированная гипербилирубинемия, а также повышение уровня гаммаглютамлтрансферазы, обусловленное индукцией энзимов цитохрома Р450, при отсутствии других изменений в функциональных пробах печени.
Блокада ферментов, участвующих в экскреции компонентов желчи, повреждение билиарного полюса гепатоцита, а также холангиоцитов внутри- и внедольковых желчных протоков метаболитами лекарств лежит в основе формирования холестаза. Внутрипеченочный холестаз подразделяется на интралобулярный (гепатоцеллюлярный и/или каналикулярный) и экстралобулярный с поражением эпителия желчных протоков портальных трактов. Лекарственно-индуцированный холестаз может быть самостоятельным процессом или одним из синдромов других ЛИПП.
Прогрессирующий фиброз печени формируется или в результате раздражения стеллатных клеток лекарствами и их метаболитами, или вследствие некрозов гепатоцитов, что сопровождается накоплением компонентов соединительной ткани в пространствах Диссе и капилляризацией синусоидов, с последующим формированием септального фиброза и цирроза печени.
Другие лекарственные поражения печени, включая поражения сосудов печени, гранулематозный гепатит, доброкачественные опухоли, встречаются редко, и механизмы их развития изучены недостаточно.
Диагноз ЛИПП ставится при наличии в анамнезе указаний на прием любого препарата или альтернативных средств, при исключении других причин и, в первую очередь, вирусных гепатитов (гепатит А, В, С, цитомегаловирусный, Эпштейна–Барр и др.), аутоиммунного гепатита, метаболических и холестатических заболеваний печени и билиарной системы. Для подтверждения этиологической роли лекарственного препарата в поражении печени учитываются следующие параметры [9]:
Развитие патологических изменений в печени считается связанным с приемом препарата при наличии трех первых критериев или двух из первых трех и четвертого критерия.
Клинические проявления лекарственно-индуцированных заболеваний печени, как правило, неспецифичны и могут колебаться от отсутствия или наличия слабо выраженных симптомов, таких как тошнота, потеря аппетита, абдоминальный дискомфорт с незначительными нарушениями результатов лабораторных тестов, до выраженного цитолитического и холестатического синдромов с желтухой и даже развитием острой печеночной недостаточности с печеночной комой и летальным исходом. У ряда больных могут развиваться системные иммуноопосредованные гиперчувствительные реакции, когда наряду с вовлечением в процесс печени появляется лихорадка, сыпь, лимфоаденопатия, эозинофилия. Латентный период, от начала приема лекарств до проявления гепатотоксичности, зависит от механизма влияния лекарственного препарата на печень. При использовании гепатотоксичных дозозависимых препаратов патологические эффекты развиваются в пределах дней или недель от начала их приема. В то же время продолжительность латентного времени при использовании препаратов, оказывающих иммуноопосредованные эффекты, составляет недели и месяцы.
Большая роль в диагностике типа лекарственного поражения печени принадлежит оценке биохимических проб печени, с выделением синдромов цитолиза, холестаза, иммунного воспаления и печеночно-клеточной недостаточности.
Маркерами цитолиза гепатоцитов (активность процесса) является повышение уровня аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) и общего билирубина, с преобладанием конъюгированных фракций. При этом выделяется: низкая активность с повышением уровня АЛТ, АСТ до двух норм и нормальным сывороточным билирубином; умеренная — с уровнем АЛТ, АСТ до пяти норм и нормальным сывороточным билирубином; высокая активность — с содержанием АЛТ, АСТ свыше пяти норм, с повышенным или нормальным уровнем сывороточного билирубина.
Более 30 лет назад Hyman Zimmerman показал, что развитие желтухи при лекарственно-индуцированном гепатоцеллюлярном повреждении является чрезвычайно опасным признаком, увеличивающим вероятность летального исхода на 10%. С этого времени в качестве индикатора тяжелого лекарственного поражения печени был введен термин «Hy’s Rule» или «Hy’s law», который используется для обозначения ситуации, когда при использовании лекарственного препарата отмечается более чем трехкратное повышение уровня АЛТ в сочетании с двукратным и более повышением уровня общего билирубина при отсутствии билиарной обструкции (холестаза) или синдрома Жильбера [10].
В зависимости от ведущего механизма некроза гепатоцитов целесообразно выделять следующие патогенетические варианты цитолитического синдрома, которые учитываются при выборе тактики лечения ЛИПП:
Биохимическими маркерами синдрома холестаза являются повышение в сыворотке крови ГГТП, ЩФ и, в ряде случаев, общего билирубина с преобладанием конъюгированного. При интралобулярном холестазе отмечается или изолированное повышение уровня ГГТП (гепатоцеллюлярный холестаз), или повышение уровня ГГТП в сочетании с увеличением, не превышающим двухкратный уровень, содержания ЩФ (каналикулярный холестаз). Для экстралобулярного (дуктулярного) холестаза характерно повышение уровня ГГТП и содержания ЩФ, превышающее норму в два и более раза.
Для синдрома иммунного воспаления характерно наряду с повышением уровня АЛТ и АСТ увеличение содержания гамма-глобулинов в полтора и более раз, а также ЦИК и иммуноглобулинов.
При наличии синдрома печеночно-клеточной недостаточности отмечается снижение протромбинового индекса или увеличение протромбинового времени и нередко — уровня альбуминов.
На основе анализа содержания в сыворотке крови АЛТ и ЩФ выделяются: