гипоплазия костного мозга что это такое у взрослых

Апластическая анемия у взрослых

Общая информация

Краткое описание

Одобрен
Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения Республики Казахстан
от «3» октября 2019 года
Протокол №74

Приобретённая (идиопатическая) апластическая анемия – панцитопения с гипоцеллюлярным костным мозгом в отсутствие патологической инфильтрации и повышения количества ретикулиновых волокон.

Апластическая анемия – гетерогенное заболевание. В большинстве случаев (70-80%) этиология остается неясной – идиопатическая апластическая анемия. Примерно в 15-20% наблюдаются конституциональные/врожденные варианты апластической анемии. В некоторых случаях удается установить причину апластической анемии – лекарственное воздействие (таблица 1), инфекцию и др.

Таблица 1. Препараты, использование которых может быть ассоциировано с АА.

Код(ы) МКБ-10:

Дата разработки/пересмотра протокола: 2015 год (пересмотр 2018 г.)

Сокращения, используемые в протоколе:

полимеразная цепная реакция

Пользователи протокола: врачи общей практики, терапевты, гематологи, гинекологи.

Категория пациентов: взрослые, беременные.

Шкала уровня доказательности [1]:

Источник

Апластическая анемия

Апластическая анемия является тяжелым заболеванием крови, при котором развивается угнетение всех ростков костного мозга. Причины заболевания различные – от генетической предрасположенности до вредоносного действия ионизирующего излучения и различных химических соединений. Клинически заболевание проявляется анемическим, тромбоцитопеническим синдромом, а также выраженными инфекционными осложнениями.

Диагноз выставляется исходя из клинической картины, анализов крови и пункции костного мозга.

Что такое апластическая анемия?

Апластическая анемия является патологическим состоянием организма, при котором снижается количество всех трех типов клеток крови (эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов) вследствие замедления или полного прекращения образования их в костном мозге.

По происхождению апластические анемии делятся на:

В большинстве случаев наблюдается угнетение всех трех ростков кроветворения, однако клинически замечено, что в различные фазы болезни может наблюдаться более выраженное угнетение какого-то одного из ростков

По преимущественному поражению костномозговых ростков выделяют:

Причины апластической анемии

Причины апластической анемии различаются при врожденной и приобретенной анемии.

Различают следующие причины приобретенных апластических анемий:

Некоторые вредоносные агенты непосредственно воздействуют на костный мозг (ионизирующее излучение, химические и лекарственные вещества). Иные воздействуют опосредованно через аутоиммунные механизмы (вирусный гепатит В).

Диагностика апластической анемии

Клиническая картина заболевания может в значительной степени ориентировать врача в направлении анемии, однако диагноз должен быть подтвержден или опровергнут при помощи лабораторных анализов и параклинических исследований.

Наиболее ценными дополнительными исследованиями являются:

Общий анализ крови

Данные общего анализа крови при апластической анемии свидетельствуют в пользу панцитопении (снижение количества всех трех типов клеток костного мозга). Уменьшение количества лейкоцитов наблюдается преимущественно за счет снижения гранулоцитов (нейтрофилы, эозинофилы и базофилы). Таким образом, относительно увеличивается процент лимфоцитов и моноцитов в лейкоцитарной формуле. На различных стадиях заболевания могут быть выявлены воспалительные признаки в той или иной мере.

Ориентировочными показателями ОАК при апластической анемии являются:

Гемоглобин (Hb) – менее 110 г\л (норма 120 – 160 г\л). Уменьшение за счет снижения числа эритроцитов.

Эритроциты – 0,7 – 2,5 х 1012\л (норма 3,7 х 1012\л). Снижение количества зрелых эритроцитов.

Цветовой показатель – 0,85 – 1,05 (норма 0,85 – 1,05) свидетельствует о нормохромном характере анемии (содержание гемоглобина в эритроците в пределах нормы).

Гематокрит (Ht) – менее 30 (норма 35 – 42 у женщин и 40 – 46 у мужчин). Соотношение клеточного состава крови к ее жидкой части. Наблюдается явное уменьшение доли клеток в периферической крови.

Тромбоциты – менее 35 промилле или 100 х 109\л. Снижение количества тромбоцитов.

Лейкоциты – 0,5 – 2,5 х 109\л (норма 4 – 9 х 109\л). Выраженная лейкопения за счет снижения числа гранулоцитов (нейтрофилы, эозинофилы и базофилы).

Палочкоядерные нейтрофилы – 0 – 2% (норма менее 6%). Снижение выработки молодых форм лейкоцитов.

Сегментоядерные нейтрофилы – 0 – 40% (норма 47 – 72%). Снижение количества зрелых форм нейтрофилов.

Миелоциты – 0 – 2% (в норме отсутствуют). В условиях гранулоцитопении и наслоения бактериальной инфекции наблюдается более выраженный, чем обычно, сдвиг лейкоцитарной формулы влево с появлением клеток предшественников лейкопоэза.

Эозинофилы – 0 – 1% (норма 1 – 5%). Снижение количества эозинофилов.

Базофилы – 0% (норма 0 – 1%). Единичные или полное отсутствие базофилов.

Лимфоциты – более 40% (норма 19 – 37%). Численное количество лимфоцитов остается в норме. За счет снижения фракции гранулоцитов наблюдается относительный лимфоцитоз (увеличение доли лимфоцитов в крови). Крайне выраженный лимфоцитоз может наблюдаться при наслоении вирусных инфекций.

Моноциты – более 8% (норма 6 – 8%). Количество моноцитов неизменно и находится в пределах нормы. Моноцитоз (увеличение доли моноцитов в крови) объясняется снижением процентной доли гранулоцитов в лейкоцитарной формуле.

Скорость оседания эритроцитов – более 15 – 20 мм\час (норма до 10 мм/час у мужчин и до 15 мм/час у женщин). Данный показатель отражает степень выраженности воспалительной реакции в организме.

Анизоцитоз – наличие в крови эритроцитов различного размера.

Пойкилоцитоз – наличие в крови эритроцитов различной формы.

Биохимический анализ крови

Некоторые виды биохимических анализов крови могут акцентировать внимание врача на отклонениях в организме, которые косвенно вписываются в три вышеперечисленных анемических синдрома.

Ориентировочными показателями БАК при апластической анемии являются:

Сывороточное железо более 30 мкмоль\л (норма 9 – 30 мкмоль/л). Увеличение сывороточного железа на фоне частых переливаний крови. Высокий риск развития гемохроматоза.

Эритропоэтин более 30 МЕ\л (норма 8 – 30 МЕ/л у женщин и 9 – 28 МЕ\л у мужчин). Увеличение эритропоэтина происходит по двум причинам. Во-первых, не происходит его потребления клетками эритроцитарного ростка. Во-вторых, компенсаторно усиливается его синтез в ответ на анемию.

С-реактивный белок – более 10 – 15 мг\л (норма 0 – 5 мг\л). Выявляется при воспалительной реакции на фоне ослабленного иммунитета.

Стернальная пункция

Данный вид исследования используется с целью визуализации клеток костного мозга и их процентного соотношения.

При апластической анемии миелограмма будет скудной, количество клеточных элементов значительно снижено. Камбиальные клетки эритроцитарного и лейкоцитарного ряда единичны или отсутствуют. Мегакариобласты отсутствуют. В редких случаях при пункции случается встретить сгруппированные очаги повышенной пролиферации клеток как компенсаторную реакцию здорового костного мозга на анемию. Такая миелограмма может сбить с толку, поскольку будет свидетельствовать в пользу отсутствия апластической анемии и поэтому будет ложноотрицательной.

Трепанобиопсия

Трепанобиопсия является способом изъятия части костного мозга из крыла подвздошной кости пациента. Преимущество данной процедуры над стернальной пункцией заключается в возможности забора большего количества материала с сохранением его структуры. Большее количество материала уменьшает вероятность ложноотрицательного результата апластической анемии, а изучение структуры костного мозга позволяет помимо цитологического исследования (миелограммы) провести еще и гистологическое.

При помощи анализа крови и результатов трепанобиопсии возможно определение степени тяжести апластической анемии.

гранулоциты менее 2,0 х 109\л;

тромбоциты менее 100 х 109\л;

ретикулоциты менее 2 – 3%;

гипоплазия костного мозга на трепанобиопсии.

гранулоциты менее 0,5 х 109\л;

тромбоциты менее 20 х 109\л;

ретикулоциты менее 1%;

аплазия костного мозга на трепанобиопсии.

гранулоциты менее 0,2 х 109\л;

тромбоциты единичные или отсутствуют;

ретикулоциты единичные или отсутствуют;

аплазия костного мозга на трепанобиопсии.

Прогноз при апластической анемии

Прогноз при апластической анемии во многом зависит от сроков обнаружения заболевания. При раннем обнаружении существует возможность более активного вмешательства в течение заболевания. При более позднем обнаружении шансы на излечение уменьшаются.

Врожденная апластическая анемия Фанкони в большинстве случаев крайне тяжело поддается лечению, поскольку костный мозг никогда не был здоровым и, соответственно, очень сложно восстанавливается. Наличие врожденных аномалий развития сильно ограничивает показания к пересадке костного мозга таким пациентам. В большинстве случаев больные погибают в детском возрасте от аномалий развития или инфекционных осложнений.

Приобретенные апластические анемии имеют более благоприятный прогноз, поскольку в некоторых случаях являются обратимыми после прекращения действия повреждающего фактора на костный мозг.

Врач лабораторной диагностики

Новополоцкой городской больницы

Костюк К.С.

Приемная главного врача
(+375 214) 50-62-70
(+375 214) 50-62-11 (факс)

Канцелярия
(+375 214) 50-15-39 (факс)

Источник

Апластическая анемия

Апластическая анемия (АА) — это заболевание, характеризующееся панцитопенией, гипоклеточностью костного мозга при отсутствии аномальных клеток или фиброза костного мозга. Первое описание апластической анемии было получено в 1888 году Паулем Эрлихом — это была молодая беременная женщина, умершая от тяжелой анемии и нейтропении, на аутопсии было выявлено замещение межтрабекулярных пространств костного мозга жировой тканью, т. е. отсутствие гемопоэза. Термин «апластическая анемия» был введен французским гематологом А. М. Шоффаром в 1904 году и применен стохастически. Хоть АА и не является распространенным заболеванием, трагичность каждого отдельного случая и фатальные последствия вызывают к ней значительный интерес [1, 3, 4].

АА может носить как наследственный, так и приобретенный характер. Несколько редких врожденных заболеваний, включая анемию Фанкони, синдром Швахмана-Даймонда, врожденный дискератоз, первично характеризуются апластическим типом гемопоэза [2].

В большом количестве литературных источников начиная с XX века описаны различные химические и лекарственные соединения, вызывающие это заболевание; широко известно влияние на показатели крови бензола, а также случаи апластической анемии после введения хлорамфеникола. Хлорамфеникол является широко известным лекарством, документально зарегистрированным как фактор развития апластической анемии. Хотя этот препарат при очень высокой дозе оказывает непосредственно миелосупрессивное действие из-за его влияния на митохондриальную ДНК, возникновение апластической анемии носит идиосинкразический характер, предположительно связанный с унаследованной чувствительностью к нитрозосодержащим токсичным промежуточным продуктам. Риск развития апластической анемии у пациентов, получавших хлорамфеникол, составляет примерно 1 на 20 000, то есть в 25 раз больше, чем в общей популяции. Хотя в индустриальных странах его использование в качестве антибиотика прекращено, до сих пор появляются сообщения о фатальной апластической анемии при его топическом или системном использовании.

Известно, что некоторые препараты также могут вызывать селективные цитопении и агранулоцитоз, которые обычно обратимы и проходят после прекращения воздействия агента. Эти обратимые реакции не коррелируют с риском апластической анемии, ставя под сомнение эффективность рутинного мониторинга клинического анализа крови в качестве метода диагностики апластической анемии [1].

Исследования in vitro и данные клинических наблюдений привели к выводу, что основой для большинства случаев приобретенной апластической анемии служит атака цитотоксическими Т-лимфоцитами CD34+ клеток и стволовых клеток крови (СКК). Иммунное повреждение клеток костного мозга после лекарственной, вирусной или токсической аплазии костного мозга может быть результатом индукции неоантигенов, провоцирующих вторичную Т-опосредованную атаку на кроветворные клетки. Спонтанное или митоген-индуцированное увеличение продукции мононуклеарами интерферона-γ, IL-2 и фактора некроза опухолей-α (TNF-α) ингибирует дифференцировку гемопоэтических клеток [1]. Секреция интерферона-γ является результатом повышения регуляции транскрипционного фактора T-bet и апоптоза CD34+ клеток, частично опосредованного FAS-зависимым путем [3].

В ранних лабораторных экспериментах удаление лимфоцитов из апластического костного мозга увеличивало число колоний клеток в культуре тканей, а их внедрение в нормальный костный мозг подавляло гематопоэз in vitro. Эффекторные клетки были идентифицированы при помощи иммунофенотипирования активированных цитотоксических CD8+ Т-клеток, экспрессирующих Th1-цитокины, в частности γ-интерферон. CD8 клетки могут определяться непосредственно в крови при помощи:

Также снижение количества регуляторных Т-клеток (CD4+, CD25+, FoxP3+) способствует увеличению аутореактивной популяции CD8+ CD28– Т-клеток, которая индуцирует апоптоз аутологичных гемопоэтических клеток. Т-регуляторные клетки являются компонентами иммунной системы, подавляющими иммунные реакции других клеток, а также играющими роль в предотвращении аутоиммунных реакций [2].

АА может возникать из-за метаболической или иммунологической предрасположенности (полиморфизма генов) у восприимчивых лиц. В случае фенилбутазон-ассоциированной аплазии костного мозга происходит замедление процессов окисления и клиренса соответствующего соединения, ацетанилида, по сравнению с нормальной контрольной группой, что предполагает избыточное накопление лекарственного средства как потенциального пускового механизма развития аплазии.

Для пациентов как с приобретенной, так и с наследственной апластической анемией (Фанкони, врожденный дискератоз) характерно наличие дефекта теломераз и восстановления теломер. Одной из характерных черт лейкоцитов при апластической анемии является укорочение теломер, причиной чему предполагали деплеции стволовых клеток. Однако анализ наследования в больших родословных продемонстрировал, что X-связанная форма врожденного дискератоза была вызвана мутациями в DKC1 (dyskeratosis congenita 1), идентификация мутаций в TERC (Telomerase RNA Component) у пациентов с аутосомно-доминантным наследованием помогла выявить генетическую основу укорочения теломер [3].

Центральную роль в восстановлении структуры РНК играет шаблон РНК, кодируемый TERC, при этом теломераза, представляющая собой обратную транскриптазу, кодируемую TERT (Telomerase Reverse Transcriptase), удлиняет нуклеотидную последовательность; другие белки, включая дискерин, кодируемый DKC1, связаны с восстановлением теломер. Систематические исследования ДНК выявили мутации TERC и TERT у некоторых пациентов с приобретенной апластической анемией. У членов семей, имеющих данную мутацию, несмотря на нормальные или почти нормальные показатели крови, выявили уменьшенное количество CD34-клеток, плохую скорость образования гемопоэтических колоний, повышенный уровень гемопоэтического фактора роста, гипоцеллюлярные участки в костном мозге, и, конечно, короткие теломеры. Клиническое проявление этих аномалий проявлялось позже, чем при типичном дискератозе, и не вызывало характерных физических отклонений. Некоторые из пациентов с синдромом Швахмана-Даймонда (Shwachman-Bodian-Diamond) также имеют мутации гена SBDS.

АА может сосуществовать или, по-видимому, эволюционировать вместе с другими гематологическими заболеваниями, характеризующимися пролиферацией специфических клонов клеток, такими как пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) или миелодиспластический синдром (МДС). Наличие небольшого количества клонов также создает проблемы при постановке диагноза апластической анемии даже при использовании таких высокочувствительных методов диагностики, как фенотипический (проточная цитометрия для ПНГ) или цитогенетический (флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) для MDS) анализ [1, 2].

Более пятидесяти процентов пациентов с АА имеют клон ПНГ-клеток, которые обнаруживаются проточной цитометрией по отсутствию мембранных белков, связанных с якорным гликозилфосфатидилинозитолом. Мутация в гене PIG-A в стволовой клетке нарушает синтез гликозилфосфоинозитола (GPI) и, следовательно, вызывает отсутствие экспрессии GPI-связанных белков на поверхности эритроцитов потомства, лейкоцитов и тромбоцитов (CD14, CD16 и CD24 для лейкоцитов, CD55 и CD59 для эритроцитов). Большинство колоний клонов этих клеток небольшие и не приводят к клиническим проявлениям гемолиза или тромбоза, но при ПНГ может преобладать разрушение костного мозга («апластическая анемия/синдром ПНГ»). Было высказано предположение о том, что при ПНГ значительное уменьшение количества белков на клеточной поверхности позволяет «избежать» атаки и выжить существующему мутантному клону. Ассоциация клона ПНГ с HLA-DR29, по-видимому, также позволяет им избежать иммунной атаки и служит предиктором отсутствия реакции на иммуносупрессивную терапию. Тем не менее существует мало конкретных экспериментальных доказательств различия в дифференцировке типов иммунных реакций или восприимчивости клонов ПНГ по сравнению с фенотипически нормальными популяциями клеток-мишеней.

Конечным результатом иммуноопосредованного повреждения костного мозга является уменьшение образования клеток крови в костном мозге. Количество CD34+ клеток и их производных у пациентов с апластической анемией заметно снижено [2].

Клинически AA не сопровождается увеличением лимфатических узлов, печени или селезенки. Основным проявлением заболевания является панцитопения: для клинического анализа крови характерно уменьшение содержания всех форменных элементов. На ранних стадиях можно наблюдать изолированную цитопению, чаще тромбоцитопению. Может присутствовать моноцитопения, что требует дифференциального диагноза с волосатоклеточным лейкозом. АА сопровождается снижением ретикулоцитарного индекса, относительное число ретикулоцитов обычно меньше 1 % и может быть равно нулю, абсолютное число ретикулоцитов — менее 40 000 в мкл (40×10 9 /л), несмотря на высокие уровни эритропоэтина; анизоцитоз и пойкилоцитоз отсутствуют. Эти изменения в периферической крови сопровождаются гипоклеточностью костного мозга без аномальных или злокачественных клеток или фиброза. Необходимо тщательное исследование мазков крови для исключения наличия диспластических клеток. При АА может быть увеличено содержание фетального Hb: у детей это требует проведения дифференциального диагноза с миелопролиферативными миелодиспластическими синдромами, такими как ювенильный миеломоноцитарный лейкоз или другие подтипы МДС [3, 4].

Критерии диагностики АА:

АА подразделяется на:

Основным методом диагностики является проведение трепанобиопсии. Аспират костного мозга при АА обычно содержит трабекулы с пустыми, заполненными жиром межтрабекулярными пространствами и малым количеством гемопоэтических клеток. Могут присутствовать единичные лимфоциты, плазматические клетки, макрофаги и тучные клетки [1].

Слева — апластическая анемия, справа — норма

При выполнении цитогенетического анализа могут возникнуть трудности из-за низкой клеточности материала: для получения достаточного количества клеток может потребоваться несколько аспираций. Обнаружение клональных цитогенетических аномалий при апластической анемии является признаком наличия миелоидного заболевания. Переход к более новым методам, таким как сравнительная геномная гибридизация (CGH), позволяет обнаруживать анеуплоидии, делеции, дублирование и/или амплификации любого локуса.

Лучшим доказательством ключевой роли иммуноопосредованного механизма в патофизиологии АА является положительный ответ на иммуносупрессивную терапию у больных с апластической анемией: большинство пациентов демонстрируют гематологическое улучшение после транзиторного разрушения Т-клеток антитимоцитарным глобулином (ATGs), в случае рецидива ответ на ATG также сохраняется. По мере усиления иммуносупрессивной терапии, начиная с ранних попыток лечения при помощи кортикостероидов до использования агрессивных препаратов, таких как циклофосфамид в высоких дозах, увеличилось число сообщений о благоприятных результатах лечения, и иммунный механизм стал рассматриваться как ведущий. Влияние различных генетических факторов, микроокружения и индивидуальных характеристик иммунного статуса больного, вероятно, объясняет вариабельность клинической картины и реакций на проводимое лечение [1].

Терапия проводится при помощи следующих препаратов и методов:

Также необходима поддерживающая терапия при помощи гемотрансфузии. Единого целевого значения концентрации гемоглобина не существует, и оно должно быть установлен индивидуально. Для снижения риска иммунизации следует учитывать фенотип Rh и Kell. Пациентам с АА, получающим активное лечение и находящимся в стабильном состоянии, следует назначать профилактические переливания тромбоцитов, пороговая концентрация тромбоцитов составляет 10×10 9 /л. У пациентов, имеющих факторы риска кровотечения, число тромбоцитов должно составлять 20×10 9 /л. Регулярные профилактические переливания тромбоцитов не рекомендуются для стабильных пациентов с АА, не находящихся на активном лечении в данный момент. У пациентов с апластической анемией при регулярной поддержке переливания РБК будет развиваться перегрузка тканевого железа. Сывороточный ферритин остается наиболее широко используемым показателем для оценки перегрузки железом. Магнитно-резонансная томография может определять содержание железа количественно и является хорошим дополнением к лабораторным методам мониторинга [4].

Источник