гипоплазия надпочечников что это такое у женщин
Что такое надпочечниковая недостаточность (гипокортицизм)? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Зотовой Ю. А., эндокринолога со стажем в 25 лет.
Определение болезни. Причины заболевания
Надпочечники — это эндокринные железы. Их внутренняя (мозговая) часть производит гормон адреналин, который мобилизует все защитные силы организма. Наружная часть надпочечников — кора — вырабатывает кортикостероиды:
Причины первичной надпочечниковой недостаточности:
1. Нарушение развития надпочечников:
2. Деструкция надпочечников (разрушение):
3. Нарушения стероидогенеза (образования стероидов):
Причины вторичной и третичной надпочечниковой недостаточности:
1. Врождённый вторичный гипокортицизм.
2. Деструкция гипоталамо-гипофизарных структур:
Симптомы надпочечниковой недостаточности
Часть симптомов недостаточности маскируется под синдром хронической усталости: необъяснимая утомляемость, отсутствие бодрости в утренние часы. Человек начинает хуже переносить физические нагрузки, самочувствие становится лучше в горизонтальном положении. Астению сопровождает раздражительность, нетерпимость, проблемы с памятью.
Нарушается работа желудочно-кишечного тракта: снижается аппетит вплоть до полного отсутствия, возникает тошнота, рвота, боли в животе. Уменьшение массы тела связано с ухудшением аппетита, нарушением всасывания в кишечнике, обезвоживанием.
При дефиците надпочечниковых андрогенов у женщин снижается либидо, оволосение в подмышечной впадине становится скудным.
В ситуации стресса, острой инфекции, операции значительно повышается потребность организма в гормонах коры надпочечников, поэтому в таких случаях состояние может значительно ухудшиться из-за декомпенсации надпочечниковой недостаточности — опасного для жизни нарушения работы надпочечников, при котором у организма исчерпаны возможности механизмов приспособления. Обращают на себя внимание необычно быстрая утомляемость и чрезмерная усталость, головокружение, очень низкое артериальное давление, тяга к солёной пище, плохой аппетит, тошнота, рвота, понос (диарея), боли в животе, мышечная слабость, похудание без видимых причин, снижение настроения.
Патогенез надпочечниковой недостаточности
Глюко- и минералокортикоиды участвуют в белковом, углеводном, жировом и водно-электролитном обмене. Поэтому при их нехватке данные процессы нарушаются и снижается артериальное давление.
Дефицит альдостерона — естественного минералокортикоида — становится причиной выраженных сердечно-сосудистых нарушений из-за снижения реабсорбции (обратного всасывания) Na+ в почках. В связи с этим уменьшается объём циркулирующей крови и снижается артериальное давление вплоть до шока. При повышении уровня калия нарушается сердечный ритм и развиваются миопатии — заболевания, проявляющиеся мышечной слабостью. При снижении реабсорбции Na+ в кишечнике возникает целый каскад симптомов нарушения пищеварения, таких как боли в животе, нарушение всасывания.
Дефицит андрогенов, которые вырабатывают надпочечники, усиливает процессы распада сложных веществ в организме и повышает уровень остаточного азота.
Отличия центральных форм гипокортицизма от первичного:
Классификация и стадии развития надпочечниковой недостаточности
В зависимости от уровня поражения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы различают три вида надпочечниковой недостаточности:
По клиническому течению выделяют два вида надпочечниковой недостаточности:
При заместительной гормонотерапии первичного хронического гипокортицизма лечащий врач подбирает своему пациенту дозу глюкокортикоидов для возмещения недостающих гормонов, причём важно, чтобы в итоге уровень гормонов был строго в норме — не меньше и не больше.
Если лекарства полностью возмещают дефицит и не дают избытка гормонов в организме, то пациент чувствует себя гораздо лучше. Это означает, что заболевание не излечено раз и навсегда, так как оно хроническое, но находится в фазе компенсации.
Осложнения надпочечниковой недостаточности
Диагностика надпочечниковой недостаточности
Иногда при частичном поражении надпочечников эти показатели остаются в пределах нормы. Чтобы получить более надёжный результат, исследовать функцию коры надпочечников лучше с помощью стимулирующих тестов. Данный этап необходим, если по результатам клинико-лабораторного обследования не удалось однозначно подтвердить наличие надпочечниковой недостаточности.
Лечение надпочечниковой недостаточности
Лечение надпочечниковой недостаточности жизненно необходимо. Оно направлено на ликвидацию процесса, который вызвал поражение надпочечников, и на замещение дефицита гормонов и электролитов.
Все перечисленные препараты всегда нужно принимать строго в определённое время. Пропуск приёма лекарств может быть очень опасен. Если по какой-то причине приём был пропущен, обязательно нужно принять ту же дозу препарата позже или увеличить дозу вдвое.
Если пациенту с недостаточностью предстоит операция, то нужно обязательно обсудить с лечащим врачом изменение дозы: она будет зависеть от сложности вмешательства.
Прогноз. Профилактика
При своевременной диагностике заболевания и адекватном лечении прогноз для жизни благоприятный.
Пациент с этой болезнью может делать всё: учиться, работать, заниматься спортом, иметь семью, как и все здоровые люди. Для этого нужно соблюдать простые правила:
1. Важно всегда иметь при себе информационную карточку. В ней должно быть указано следующее: «У меня надпочечниковая недостаточность. Если я без сознания или у меня судороги, рвота, бред, мне нужно СРОЧНО сделать инъекцию гидрокортизона 100 мг внутримышечно или внутривенно. Промедление опасно для жизни». Также в карточке нужно указать телефон, по которому можно связать с родственниками или лечащим врачом. Эта информация крайне важна для людей или врачей, которые будут помогать в экстренной ситуации.
Заболевание надпочечников
Надпочечники – это парный орган, выполняющий важную роль в работе организма человека. Основная роль – синтез гормонов, отвечающих за функционирование всех систем. Сбой в работе надпочечников вызывает развитие тяжелых заболеваний вплоть до летального исхода.
Анатомически надпочечники расположены прямо над почками, что и дало им название. Правый имеет треугольную форму, левый – форму полумесяца.
Строение и функционирование надпочечников
В основе надпочечников – две структуры:
Они регулируются нервной системой.
Мозговое вещество
Мозговое вещество – основной источник катехоламиновых гормонов в организме — адреналина и норадреналина.
Адреналин – главный гормон при борьбе со стрессами. Увеличение его выработки происходит при положительных и негативных эмоциях, например, при травме, стрессовой ситуации.
При воздействии адреналина организм использует запасы накопленного гормона, что проявляется такими реакциями:
Человек ощущает себя более сильным, чем обычно, значительно снижается болевой порог.
Норадреналин – тоже гормон стресса, но его выработка происходит перед выработкой адреналина. По воздействию намного слабее. Его функция – регуляция кровяного давления, что стимулирует работу миокарда – сердечной мышцы.
Корковое вещество
Корковое вещество надпочечников состоит из нескольких слоев, каждый из которых выполняет определенную функцию.
В сетчатой зоне синтезируются андрогены – половые гормоны. Они ответственны за развитие вторичных половых признаков и влияют на:
состояние либидо – полового влечения у мужчин и женщин;
уровень холестерина и липидов в крови;
увеличение силы и массы мышц.
Независимо от пола, в каждом организме вырабатываются и мужские, и женские половые гормоны. Разница – в их количестве. Например, у женщин синтезируются эстроген и прогестерон, ответственные за репродуктивную функцию – зачатие и рождение детей, но также и тестостерон в небольшом объеме, который считается мужским гормоном.
Пучковая зона
Эта зона ответственна за синтез глюкокортикостероидов. Они отвечают за белковый, углеводный и жировой обмены в организме. Тесно взаимосвязаны с выработкой инсулина и катехоламинов.
Глюкокортикостероиды снижают иммунный ответ, угнетают воспалительные процессы, постепенно подавляя их.
Один из гормонов пучковой зоны – кортизол. Он принимает участие в углеводном обмене, сохраняет энергетические ресурсы организма. Уровень кортизола в организме постоянно меняется – в утренние часы его больше, чем в вечерние или ночью.
Клубочковая зона
Клубочковая зона коры надпочечников отвечает за минеральный обмен в организме. Продуцируемые здесь гормоны нормализуют функционирование почечных канальцев, поэтому из организма выходит избыточная жидкость, что, в свою очередь, держит в норме показатели артериального давления.
В клубочковой зоне происходит секреция таких гормонов:
Альдостерон. Его функция – в поддержании баланса ионов натрия и калия в крови. Гормон принимает участие в водно-солевом обмене, улучшает циркуляцию крови, увеличивает кровяное давление.
Кортикостерон – гормон с малой активностью, участвует в минеральном балансе.
Дезоксикортикостерон – тоже регулирует водно-солевой баланс, придает силу скелету и мышечной ткани.
Как проявляются заболевания надпочечников?
При нарушении баланса гормонов в организме происходит сбой в его работе. Симптомы появляются по схеме зависимости, то есть конкретное продуцируемое в надпочечниках вещество отвечает за присущий только ему симптом. Например, при дефиците альдостерона из организма вместе с мочой выводится натрий, что понижает показатели давления, значительно увеличивает содержание калия в крови.
Чтобы избежать тяжелых последствий, необходимо обратиться к врачу при первых признаках заболеваний надпочечников. К ним относятся:
сильное похудение следствие снижения аппетита;
быструю и постоянную утомляемость;
головокружение, головные боли.
Далее – наиболее распространенные заболевания надпочечников, которые имеют свои симптомы и причины, требуют определенной тактики лечения.
Болезнь Аддисона
Другие названия болезни Аддисона – первичная надпочечниковая недостаточность и гипокортицизм.
Редкая патология, на которую приходится 50 – 100 случаев на один миллион в год. Диагностируют и у женщин, и у мужчин. Средний возраст – от 20 до 40 лет.
При заболевании происходит поражение всех трех зон надпочечниковой коры. Характеризуется дефицитом выработки кортикостероидов. Нарушение синтеза гормонов вызывает серьезные осложнения в организме.
Причина разрушения коры надпочечников – попавшие в организм болезнетворные микроорганизмы – вирусы, бактерии, грибки, а также иммунные нарушения.
Проявления болезни Аддисона:
снижение показателей артериального давления;
быстрая утомляемость, слабость, отсутствие физических сил;
нарушение работы пищеварительной системы;
пигментация кожных покровов, появление темных пятен на слизистых оболочках;
повышение температуры тела.
Для выявления заболевания необходима сдача анализов на уровень кортизола в крови. Проводят обследование состояния коры надпочечников, функционирования желез.
Лечение – прием препаратов с содержанием кортикостероидов на протяжении всей жизни. Возможно введение гидрокортизона внутримышечно.
Болезнь Иценко-Кушинга
Относится к нейроэндокринным патологиям. Причина – сбой работы гипоталамо-гипофизарной системы в результате травмирования головного мозга или перенесенных человеком инфекций. Характеризуется продуцированием излишнего объема кортикостероидов надпочечниками.
Болезнь Иценко-Кушинга – редкая патология. Диагностируют преимущественно у женщин в возрасте от 30 до 45 лет.
Сбой в работе гипоталамо-гипофизарной системы провоцирует нарушения в организме. Утрачивается связь между надпочечниками, гипоталамусом и гипофизом. Сигналы, идущие в гипоталамус, провоцируют избыточную выработку гормонов, высвобождающих адренокортикотропный гормон (АКТГ) в гипофизе, что стимулирует выброс вещества в кровь. Излишнее количество АКТГ влияет на надпочечники, которые начинают усиленного вырабатывать много кортикостероидов.
При прогрессировании патологии происходит видимое увеличение гипофиза и надпочечников в размерах.
Признаки болезни Иценко-Кушинга:
головные боли, мигрени;
формирование лунообразной формы лица;
отсутствие менструации у женщин;
рост волос на лице у женщин.
Для выявления заболевании назначают сдачу анализов крови и мочи, в которых определяется избыточное количество АКТГ и кортизола. Дополнительно проводят инструментальное обследование.
Цель терапии – восстановление нарушенного обмена веществ, нормализация работы гипоталамуса, приведение в норму синтеза кортикостероидов.
Синдром Нельсона
Развивается как следствие операции по удалению надпочечников при прогрессирующей болезни Иценко-Кушинга.
регулярные головные боли;
снижение чувствительности рецепторов вкуса;
понижение остроты зрения;
гиперпигментация кожных покровов.
Феохромоцитома
Феохромоцитома представляет собой опухоль, развивающуюся в мозговом веществе надпочечников. В ее основе – хромаффинные тела, которые способствует синтезу большого количества катехоламинов.
Причина – артериальная гипертензия и катехоламиновые кризы.
высокое артериальное давление, гипертонические кризы;
Гиперплазия надпочечников
Гиперплазия надпочечников – очень опасная патология. Это обусловлено особенностями функции парных желез. Они продуцируют особые гормоны – глюкокортикоиды, андрогены, альдостерон, адреналин, норадреналин, – которые, в свою очередь, регулируют жизнедеятельность организма человека.
Гиперплазия – это чрезмерное и быстрое увеличение тканей клеток. Если подобное происходит с органом, он сохраняет свою форму, но приобретает значительно больший объем. Надпочечники состоят из коры и мозгового вещества. Патологический процесс при гиперплазии чаще всего происходит в коре надпочечников. В мозговом веществе чаще всего диагностируют различного рода опухоли.
В большинстве случаев болезнь врожденная, носит наследственный характер или может возникнуть как следствие разного рода неблагоприятных факторов, как внутренних, так и внешних. Также гиперплазия надпочечников может быть сопутствующей патологией некоторых заболеваний. Ее выявляют у 40% больных с синдромом Кушинга, который диагностируется в старческом или даже в пожилом возрасте. Если наличествует узловая форма гиперплазии, то выявляют одно или несколько новообразований, величина которых может достигать нескольких сантиметров.
Причины гиперплазии надпочечников
Причины возникновения заболевания обусловлены типом патологии. Если во время беременности у будущей матери наблюдались тяжелые формы функциональных расстройств организма, то у ребенка могут выявить врожденные патологии.
Гиперплазия надпочечников может быть нескольких видов:
Вирильный тип обусловлен активностью секрета андрогена, что приводит к заметному увеличению размеров наружных половых органов. Кроме того, гораздо раньше и в большем количестве появляются оволосение, акне, очень активно развивается мускулатура. Гипертонический подтип диагностируется, если слишком активно вырабатываются андрогены и минералокортикоиды. Этот процесс отрицательно влияет на сосуды глазного дна и почек и приводит к развитию гипертензионного синдрома.
Сольтеряющий тип гиперплазии вызывается увеличенной выработкой андрогенов при недостатке прочих гормонов, которые продуцирует кора надпочечников. Такой тип изменений приводит к гипогликемии и гиперкалиемии. Они, в свою очередь, опасны тем, что вызывают обезвоживание организма, потерю веса и рвоту.
Гиперплазию надпочечников могут спровоцировать и следующие факторы:
Они могут привести к переизбытку кортизола – важнейшему гормону среди глюкокортикоидов.
Симптомы
При болезни отмечаются сбои в процессах обмена веществ в организме и обнаруживаются симптомы, обусловленные недостатком или, наоборот, увеличением того или иного глюкокортикоида.
При неклассических типах гиперплазии выявляют такие симптомы:
Проявления гиперплазии надпочечников очень разные и зависят от того, какой патологией вызваны. Чаще всего врачи выявляют такие:
Если человек часто испытывает жажду и позывы к мочеиспусканию ночью, это должно быть причиной скорейшего обращения к врачам.
Узелковая гиперплазия надпочечника
При синдроме Кушинга 40 пациентов из ста получают диагноз «двухсторонняя гиперплазия надпочечников». Узелки становятся 2-4 см в размере. Иногда это единичные образования, иногда — множественные. Во многих случаев строение характеризуется как дольчатое. Болезнь обнаруживают в основном у людей в возрасте. Узелковая гиперплазия надпочечника становится причиной роста автономной аденомы.
Этот вид гиперплазии является наследственным, передается по аутосомно-доминантному типу. Нет характерной симптоматики. Предположительно, патогенез имеет аутоиммунную основу. Чем старше пациент, тем более выражена клиническая картина. Возможные симптомы:
Диффузная гиперплазия надпочечников
Гиперплазия диффузного вида характеризуется сохранением формы надпочечников и образованием 1 или большего количества узелков. УЗИ почти не применяется для диагностики, поскольку не дает достоверных точных результатов. А методы КТ и МРТ актуальны на сегодняшний день для обнаружения патологии. Обнаруживают гипоэхогенные структуры треугольной формы и окружением из жировой клетчатки.
Гиперплазия надпочечников может быть смешанной формы: диффузно-узелковой. У человека проявляются такие симптомы:
Нодулярная гиперплазия надпочечников
Нодулярная гиперплазия надпочечников также известна как узловая. Большинство больных находятся в детском или подростковом возрасте. Болезнь имеет связь с синдромом Иценко-Кушинга и гиперкортицизмом. Причины: разлад деятельности надпочечников или прием излишнего количества ГКС.
Если очень рано обнаружить болезнь и правильно лечить, прогноз будет благоприятным.
Гиперплазия коры надпочечников
Вместе с гиперплазией коры данного органы может быть также расстройство выработки гормонов, которые влияют на половую сферу человека. Врожденная патология возникает из-за ненормальных изменений в генах, что ведет к нарушению выработки такого гормона как кортизол. Снижается его уровень в организме, а в крови увеличивается АКГТ, фиксируют двухстороннюю гиперплазию.
Заболевание напоминает опухоль надпочечников. Потому важно проверить уровень гормонов в организме, для чего исследуют кровь и мочу пациента.
Врожденная гиперплазия надпочечников
Течение врожденной гиперплазии может быть классическим или неклассическим. К первому типу относят липоидную форму, диффузную, с выраженной потерей соли и с недостатком 21-гидроксилазы. Случаи липоидной гиперплазии надпочечников фиксируют очень редко, в организме не хватает стероидных гормонов и 20.22 десмолазы, что часто кончается летально. Если же больной малыш не умер, у него значительно тормозится половое развитие, а также фиксируют тяжелую недостаточность органа. При врожденной патологии с солевой потерей, когда в организме есть дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы, у младенцев женского пола могут появиться мужские внешние половые органы. А мальчики при такой патологии очень похожи на детей противоположного пола.
Диффузная врожденная гиперплазия надпочечников развивается с дефицитом 17α-гидроксилазы, такие случаи весьма редки. У детей развивается гипотония, а также нехватка калия в организме. У больных женского пола задерживается половое развитие, а для больных мужского пола характерны проявления так называемого псевдогермафродитизма.
Врожденная гиперплазия надпочечников в большинстве случаев выявляется после рождения или же на протяжении 12-24 месяцев после рождения. В основном патология характерна для девочек. Страдает не только половая сфера, но и другие системы в организме. Предотвратить печальные последствия может только ранняя диагностика и профессиональная терапия.
Диагностика
Врач должен произвести клинический осмотр, назначить лабораторные исследования, в том числе на гормоны, а также биохимию. Определяют функциональные показатели надпочечников по специальным методикам, возможно функциональное тестирование. Среди лабораторных методов выделяют РИА и ИФА. При проведении радиоиммунологического анализа определяют свободный кортизол в моче больного и его крови. При проведении ИФА исследуют сыворотку крови на количество присутствующих гормонов.
Для диагностики гиперплазии надпочечников применяют рентгенографию, включая аортографию, ангиографию и томографию. На сегодня форму и размер надпочечника можно определить при помощи радионуклидного сканирования, а также МРТ. В части случаев врачи говорят о необходимости аспирационной пункции, которая проводится под контролем УЗИ.
Лечение
Лечение проводится почти всегда гормональными средствами. До сих пор не определена ведущая тактика лечения, которая дает результат в большинстве случаев. Применяют глюкокортикоиды:
Также актуальны комбинации данных препаратов. При нехватке соли в организме (выше описан такой тип гиперплазии надпочечников) терапия проводится минералокортикоидами, а суточное потребление соли увеличивают до 1-3 грамм. Чтобы у больных подросткового возраста нормально формировались вторичные половые признаки, мальчикам назначают терапия андрогенами, а девочкам лечение эстрогенами.
В тяжелых случаях патологии прибегают к хирургическим методам. Они необходимы, если обнаружены наружные половые органы, которые нельзя дифференцировать как мужские или женские. Половые признаки следует привести в норму, пока малышу нет и одного года. Если же его состояние тяжелое, коррекцию проводят в более позднем возрасте.
Профилактика
Если у вас в семье были случаи врожденной гиперплазии, нужно обратиться к квалифицированному генетику. Для профилактики важно пренатальное диагностирование (диагностика, когда ребенок находится еще в утробе матери). Проводят биопсию хориона в первые 3 месяца беременности. Во второй половине делают анализ амниотической жидкости, определяя уровень гормонов.
Важное значение для профилактики рассматриваемой патологии имеет и скрининговое тестирование новорожденных детей. Для этого из пятки ребенка берут кровь из капилляра. Когда мать еще беременна, нужно исключить действие на ее организм ядов в различной форме и радиации.
Гипоплазия надпочечников что это такое у женщин
Эндокринологический научный центр, Москва
Эндокринологический научный центр, Москва
Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика 10 случаев врожденной гипоплазии надпочечников, обусловленной дефектами фактора DAX1
Журнал: Проблемы эндокринологии. 2010;56(2): 3-9
Тюльпаков А. Н., Калинченко Н. Ю. Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика 10 случаев врожденной гипоплазии надпочечников, обусловленной дефектами фактора DAX1. Проблемы эндокринологии. 2010;56(2):3-9.
Tiul’pakov A N, Kalinchenko N Iu. Clinical and molecular genetic characteristic of 10 cases with congenital adrenal hypoplasia caused by DAX-1 gene defects. Problemy Endokrinologii. 2010;56(2):3-9.
Эндокринологический научный центр, Москва
Эндокринологический научный центр, Москва
Эндокринологический научный центр, Москва
Врожденная гипоплазия надпочечников (ВГН) — группа заболеваний, характеризующихся врожденным нарушением формирования и/или развития коркового слоя надпочечников. Патогенетически гипоплазия коркового вещества надпочечников может развиваться как вследствие недостаточной ее стимуляции адренокортикотропным гормоном (АКТГ), например при врожденном гипопитуитаризме, так и в результате первичного дефекта закладки коркового вещества надпочечников. По характеру наследования различают аутосомно-рецессивные и X-сцепленную формы ВГН.
В структуре ВГН X-сцепленная форма является наиболее распространенной и изученной. Ее причиной служат дефекты гена NR0B1, располагающегося на хромосоме Xp21 и кодирующего белок DAX1. DAX1 — фактор транскрипции, играющий ключевую роль в развитии коркового вещества надпочечников и гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. Дефицит белка DAX1 проявляется надпочечниковой недостаточностью, возникающей в большинстве случаев в раннем детском возрасте, и гипогонадотропным гипогонадизмом, проявляющимся в пубертатном периоде. Как и другие заболевания с рецессивным X-сцепленным наследованием, ВГН вследствие дефицита DAX1 проявляется клинически только у мальчиков. В отечественной литературе описания случаев ВГН отсутствуют. Ниже мы приводим наблюдения 10 пациентов с X-сцепленной формой ВГН. Во всех представленных случаях диагноз ВГН был подтвержден молекулярно-генетически.
Методы исследования и клиническое описание случаев
При проведении ПЦР и последующем секвенировании применяли следующие олигонуклеотиды (см. рисунок):
E1F, 5’— GAGGCAGCCACTGGGCAGAAC—3’;
E1R, 5’— GCACTGCCCGATGCTTTTGTG—3’;
E2F, 5’— CCGGGAAGCTTTGGGTCTTG—3’;
E2R, 5’— CCACAGCTCTTTATTCTTCCCTCATG —3’
В качестве референсной последовательности гена NR0B1 использовали ссылку Genbank под номером U31929. Обозначение мутаций проводили в соответствии с рекомендациями J. den Dunnen, S. Antonarakis [1].
Клиническое описание случаев. Во всех случаях поводом для эндокринологического обследования были проявления надпочечниковой недостаточности, возраст манифестации которой варьировал от 2 нед до 13 лет. Анализ семейного анамнеза позволил предположить случаи надпочечниковой недостаточности у родственников обследуемых в 6 из 10 случаев.
Ниже приводим краткие описания клинических случаев (см. таблицу). 
№1. Ребенок от вторых родов. Семейный анамнез отягощен: первый ребенок (мальчик) и дядя по материнской линии умерли в конце первого месяца жизни на фоне симптомов, похожих на проявления острой надпочечниковой недостаточности. При рождении выявлен двусторонний паховый крипторхизм. Со 2-й недели жизни отмечены плохая прибавка массы тела, срыгивания, гиперпигментация. При госпитализации в возрасте 3 нед выявлены гипонатриемия (120 ммоль/л) и гиперкалиемия (6,2 ммоль/л), диагностирована сольтеряющая форма врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН) и назначена терапия глюко- и минералокортикоидами. ВГН была предположительно диагностирована в возрасте 12 лет в связи с отягощенным семейным анамнезом и отсутствием повышения уровня 17-оксипрогестерона (17OHP) при динамическом наблюдении. В 18 лет подтвержден гипогонадотропный гипогонадизм: тестостерон — 2,5 нмоль/л, лютеинизирующий гормон (ЛГ) — 0,2 МЕ/л, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) — 1,3 МЕ/л; назначена терапия андрогенами. При исследовании гена NR0B1 выявлена гемизиготная делеция 7 оснований в позиции 968—974, что приводило к замене кодона треонина (ACC) на серин (AGC) в позиции 324, сдвигу рамки считывания и образованию преждевременного стоп-кодона в позиции 369 (p.T324SfsX369).
№2. Ребенок от первых родов. Семейный анамнез не отягощен. Со 2-й недели жизни отмечены плохая прибавка массы тела, эпизодические срыгивания. При стационарном обследовании в возрасте 3 мес выявлены гипонатриемия (126 ммоль/л) и гиперкалиемия (6,0 ммоль/л), при этом уровень 17OHP повышен не был (2,3 нг/мл). Диагностирован первичный врожденный гипокортицизм (ВГН рассматривался как один из возможных диагнозов) и назначено лечение глюко- и минералокортикоидами. ВГН верифицирована данными молекулярно-генетического исследования в возрасте 13 лет. С 18 лет в связи с отсутствием спонтанного пубертата к лечению добавлена терапия андрогенами. При исследовании гена NR0B1 выявлена гемизиготная замена основания G на A в позиции 873, что приводило к замене кодона триптофана (TGG) на стоп-кодон (TGA) в позиции 291 (p.W291X).
№3. Ребенок от вторых родов. У старшего брата (пациент №4) — ВГН (манифестация с 13 лет). С 5 лет отмечены эпизоды слабости, боли в животе, повышенная потребность в поваренной соли, гиперпигментация кожи, периодические рвоты. В возрасте 4 лет 6 мес госпитализирован в сопорозном состоянии, при обследовании выявлены гипонатриемия (113 ммоль/л) при нормальном уровне калия (4,8 ммоль/л) и выраженная гипогликемия (1,8 ммоль/л). Диагностирован первичный гипокортицизм, назначено лечение глюко- и минералокортикоидами. ВГН предположена в возрасте 16 лет, после того как данный диагноз был предположен у старшего брата. При проведении пробы с аналогом ЛГ-рилизинг-гормона (бусерелин) в возрасте 16 лет максимальный уровень ЛГ был отмечен через 4 ч после стимуляции и составил 7,5 МЕ/л, уровень тестостерона через 24 ч повысился до 5,3 нмоль/л (базальный 2,2 нмоль/л). С 16,5 лет к заместительной терапии добавлены препараты тестостерона. При исследовании гена NR0B1 выявлена гемизиготная замена основания C на A в позиции 129, что приводило к замене кодона цистеина (TGC) на стоп-кодон (TGA) в позиции 43 (p.C43X).
№4. Ребенок от первых родов. У младшего брата (пациент №3) ВГН. С 13 лет на фоне интеркурентного заболевания отмечены выраженная слабость, многократная рвота, гиперпигментация кожи. В связи с ранее выявленным заболеванием у брата (см. выше) диагностирован гипокортицизм, назначено лечение глюко- и минералокортикоидами. При обследовании в ЭНЦ в возрасте 19 лет половое развитие соответствовало стадии P1G1 по Таннеру, объем яичек 4 мл, уровень тестостерона составил 1,2 нмоль/л, ЛГ — 5,5 МЕ/л, ФСГ — 4,7 МЕ/л; диагностирован гипогонадотропный гипогонадизм, начато лечение хорионическим гонадотропином и андрогенами. Сочетание надпочечниковой недостаточности и гипогонадизма (а также наличие сходной симптоматики у брата) позволило предположить ВГН. При исследовании гена NR0B1 выявлена гемизиготная замена основания C на A в позиции 129, что приводило к замене кодона цистеина (TGC) на стоп-кодон (TGA) в позиции 43 (p.C43X).
№5. Ребенок от первых родов. Семейный анамнез не отягощен. Раннее развитие без особенностей. В возрасте 8 лет 3 мес после летнего периода отмечено стойкое потемнение кожных покровов. В последующем в течение 2 лет наблюдалось несколько эпизодов ухудшения состояния, протекавших с тошнотой, рвотой, адинамией, нарушением ритма сердца, фебрилитетом, помрачением сознания и расцененных как проявления нейроинфекции. В возрасте 10 лет во время аналогичного ухудшения состояния выявлены гиперкалиемия и гипонатриемия, диагностирован гипокортицизм и назначено лечение глюко- и минералокортикоидами. При обследовании в ЭНЦ в возрасте 16 лет 6 мес (преднизолон 3,75 мг/сут, кортинефф 0,1 мг/сут): евнухоидные пропорции тела, рост 168,6 см (SDS –0,7), масса тела 55,5 кг; половое развитие: Таннер 1, яички 3 и 4 мл; костный возраст 12 лет; максимальный уровень ЛГ и ФСГ на пробе с бусерелином 42,5 и 38,5 МЕ/л соответственно. Тестостерон: базальный — 0,7 нмоль/л, после стимуляции хорионическим гонадотропином — 5,5 нмоль/л. При обследовании в возрасте 18 лет в связи с отсутствием спонтанного пубертата диагностирован гипогонадизм, назначена заместительная терапия препаратами тестостерона. Сочетание первичного гипокортицизма и гипогонадизма позволило предположить ВГН. При исследовании гена NR0B1 выявлена гемизиготная делеция основания T в позиции 1326, что приводило к замене кодона аспарагина (AAT) на лизин (AAG) в позиции 442, сдвигу рамки считывания и образованию преждевременного стоп-кодона в позиции 461 (p.N442K fs X461).
№6. Ребенок от вторых срочных родов. Семейный анамнез точно не известен. В течение первых 2 лет жизни наблюдалось снижение темпов физического развития. С 6 лет отмечались эпизоды слабости, головокружений, тошнота. В возрасте 12 лет 3 мес обратились к эндокринологу с жалобами на задержку роста (SDS –1,6). При обследовании отмечена смуглость кожи, уровень глюкозы в крови и электролиты в пределах нормы. В 13 лет 5 мес в связи с усилением гиперпигментации кожи и повторными эпизодами слабости и рвоты проведено эндокринологическое обследование и выявлено снижение базального (88 нмоль/л) и стимулированного АКТГ (166 нмоль/л) уровней кортизола сыворотки. Диагностирован первичный гипокортицизм и назначено лечение ацетатом кортизона. При обследовании в ЭНЦ в возрасте 14 лет (на фоне лечения ацетатом кортизона 25 мг/сут): рост 139,8 см (SDS –2,4), масса тела 31,5 кг; половое развитие: Таннер 1, яички 4 мл; гормоны крови: кортизол 1365 пг/мл, альдостерон 32 пмоль/л, активность ренина в плазме 31 нг/мл/ч. Максимальные уровни ЛГ и ФСГ при пробе с бусерелином — 6,2 и 3,6 МЕ/л соответственно. Тестостерон: базальный — 0,7 нмоль/л, после стимуляции хорионическим гонадотропином — 9,1 нмоль/л. При исследовании гена NR0B1 выявлена гемизиготная замена основания A на C в позиции 848, что приводило к замене кодона глутамина (CAG) на кодон пролина (CCG) в позиции 283 (p.Q283P).
№7. Ребенок от второй беременности (от первой беременности здоровая девочка). Роды в срок, масса тела 3670 г, длина 58 см. С рождения выявлен левосторонний крипторхизм. С 1 мес жизни плохая прибавка массы тела, гиперпигментация кожи, периодические срыгивания. В возрасте 3 мес фебрильные судороги. При госпитализации по месту жительства диагностирована ВДКН (без определения 17OHP), назначено лечение глюко- (преднизолон) и минералокортикоидами (кортинефф). В ходе динамического наблюдения ни разу не отмечалось повышения уровня 17OHP. Обследован в ЭНЦ в возрасте 6 лет (лечение: преднизолон 2,5 мг/сут, кортинефф 0,05 мг/сут): рост 111,8 см (SDS –0,5), масса тела 19,5 кг. Таннер 1, яички 2 мл, паховая ретенция слева. Низкие уровни 17OHP и наличие крипторхизма позволили предположить ВГН. При исследовании гена NR0B1 выявлена гемизиготная миссенс-мутация: замена основания T на G в позиции 785, что приводило к замене кодона лейцина (CTG) на аргинин (CGG) в позиции 262 (p.L262R).
№8. Ребенок от третьей беременности. Первые 2 беременности от другого брака: ребенок от первой беременности (мальчик) умер в возрасте 8 мес (диагноз точно установлен не был, предположительно адреногенитальный синдром), ребенок от второй беременности (мальчик) умер в возрасте 1 года 3 мес (причина — «апноэ во сне»?). С первого месяца жизни отмечены жалобы на плохую прибавку массы тела, диарею. При обследовании по месту жительства выявлено повышение уровня калия (6,3 ммоль/л) при нормальном содержании натрия (135 ммоль/л), умеренное повышение уровня 17OHP (11,7 нмоль/л, при норме до 6,2 нмоль/л) и значительное повышение уровня АКТГ (254 пг/мл при норме до 46 пг/мл). На основании полученных данных была диагностирована сольтеряющая форма ВДКН и начата терапия глюко- (кортеф) и минералокортикоидами (кортинефф). В процессе динамического наблюдения обращало внимание, что уровни 17OHP были всегда снижены, даже при высоких уровнях АКТГ. С учетом низких уровней 17OHP и нетипичной для аутосомно-рецессивного наследования родословной диагноз ВДКН был подвергнут сомнению и предположена ВГН. Обследован в ЭНЦ в возрасте 3 лет (лечение: кортеф 3,75 мг/сут, кортинефф 0,05 мг/сут): рост 100 см (SDS 1,6), масса тела 26,2 кг; Таннер 1, яички 1 мл. При исследовании гена NR0B1 выявлена гемизиготная делеция основания A в позиции 501, что приводило к замене кодона аланина на глицин в позиции 169, сдвигу рамки считывания и образованию преждевременного стоп-кодона в позиции 200 (p.A169GfsX200).
№9. Ребенок от первой беременности. Роды путем кесарева сечения, срочные. Со 2-й недели жизни отмечена плохая прибавка массы тела. В возрасте 4 нед в связи со значительной потерей массы тела и обильными срыгиваниями госпитализирован с подозрением на пилоростеноз. При обследовании выявлены гиперкалиемия (8,2 ммоль/л) и гипонатриемия (109 ммоль/л), снижение уровня сывороточного кортизола (170 нмоль/л) и незначительное повышение уровня 17OHP (9,1 нмоль/л при норме до 6,2 нмоль/л). На основании полученных данных диагностирована сольтеряющая форма ВДКН и начата терапия глюко- (кортеф) и минералокортикоидами (кортинефф). На фоне заместительной гормональной терапии достигнуты прибавка массы тела, нормализация уровня электролитов. В процессе динамического наблюдения уровни 17OHP были всегда снижены, даже на фоне декомпенсации заболевания и значительного повышения уровня АКТГ. Последнее заставило усомниться в правомочности диагноза ВДКН и была предположена ВГН. Обследован в ЭНЦ в возрасте 5 лет (лечение: кортеф2,5 мг/сут, кортинефф 0,05 мг/сут): рост 109 см (SDS 0,16), масса тела 19 кг; Таннер 1, яички 2 мл. При исследовании гена NR0B1 выявлена гемизиготная нонсенс-мутация: замена основания C на G в позиции 1140, что приводило к замене кодона тирозина (TAC) на стоп-кодон (TAG) в позиции 380 (p.Y380X).
Обсуждение
Первое описание ВГН было сделано в 1948 г. чешским патологоанатомом H. Sikl, опубликовавшего результаты вскрытия 33-дневного ребенка, который умер от надпочечниковой недостаточности [2]. L. Weiss и R. Mellinger в 1970 г. представили убедительные доказательства существования X-сцепленного варианта ВГН описав случаи первичной надпочечниковой недостаточности у 3 из 4 братьев, у каждого из которых были разные отцы. Гистологически у этих больных надпочечники были гипоплазированы, не имели четкого разграничения на зоны и были представлены скоплениями крупных слабоокрашенных клеток [3]. Такие клетки, напоминающие клетки фетальной коры надпочечников, но превосходящие их по размеру, являются типичными именно для X-сцепленной формы ВГН, которую морфологически было принято описывать как «цитомегальная» форма [4].
Функция белка DAX1 полностью не выяснена. Известно, что у плода белок экспрессируется в корковом веществе надпочечников, гонадах, гипоталамусе и аденогипофизе, у взрослых — в корковом веществе надпочечников, яичках (клетки Сертоли и клетки Лейдига), текальных, гранулезных и интерстициальных клетках яичников, гонадотрофах гипофиза и вентромедиальном ядре гипоталамуса [12]. В соответствии с современными представлениями DAX1 является корегулятором, что осуществляется как на уровне транскрипции [13], так и при прямом взаимодействии с другими белками [14]. До недавнего времени считалось, что DAX1 действует исключительно как репрессор, как это было доказано в эксперименте в отношении ряда ядерных рецепторов [15—17]. Между тем к настоящему времени получены данные, что DAX1 может выполнять и функцию активатора, как было показано в отношении регуляции транскрипции 11β-гидроксилазы (CYP11B1) [18]. В одном из последних исследований было также показано участие DAX1 наряду с другими транскрипционными факторами в регуляторном каскаде, определяющем плюрипотентность эмбриональных стволовых клеток [19]. Такие разнонаправленные функции белка-корегулятора и его дифференцированная экспрессия в различные периоды онтогенеза, по-видимому, и определяют значительную гетерогенность клинических проявлений ВГН.
Первые мутации в гене NR0B1 у больных с ВГН были выявлены F. Muscatelli и соавт. [20]. Авторами были обнаружены как делеции гена (у больных с изолированной ВГН, ВГН в сочетании с дефицитом глицеролкиназы или ВГН в сочетании с дефицитом глицеролкиназы и мышечной дистрофией Дюшенна), так и точковые мутации [20]. До настоящей публикации было описано более 130 мутаций в гене NR0B1. Среди идентифицированных нами у больных ВГН 9 мутаций 7 являются новыми.
Распространенность ВГН точно неизвестна. В публикации С. Laverty и соавт., основанной на аутопсийных данных и учитывающей все формы заболевания, приведена распространенность гипоплазии надпочечников (всех форм) 1:12 500 новорожденных [21]. Другие авторы считают, что эта цифра является завышенной, и частота развития ВГН (по крайней мере, ее X-сцепленного варианта) должна быть в несколько раз ниже, чем при ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы [22]. L. Lin и соавт. предположили, что распространенность X-сцепленного варианта ВГН составляет от 1:70 000 до 1:600 000 мальчиков [23]. По нашим наблюдениям, в структуре врожденного гипокортицизма у мальчиков дефект фактора DAX1 встречается как минимум в 10 раз реже, чем сольтеряющая форма дефицита 21-гидроксилазы.
Типично ВГН манифестирует на первом месяце жизни симптомами первичной надпочечниковой недостаточности с потерей соли. Отмечаются снижение аппетита, частые срыгивания, рвота, плохая прибавка массы тела, гиперпигментация, снижение тургора тканей. При лабораторном исследовании определяются гипонатриемия, гиперкалиемия, метаболический ацидоз и гипогликемия. У 2 обследованных нами больных, помимо симптомов потери соли, отмечались судорожные приступы, что, по-видимому, было проявлением гипогликемии. Следует подчеркнуть, что точно такие же клинические и биохимические проявления заболевания отмечают у мальчиков с сольтеряющей формой дефицита 21-гидроксилазы, и не случайно, что у 5 из 6 наших пациентов с манифестацией ВГН в раннем возрасте первоначально была диагностирована ВДКН (№1, №7—10). Несмотря на врожденный характер заболевания, возраст манифестации надпочечниковой недостаточности, как видно из представленных нами данных, может в значительной степени варьировать. У 2 из 10 больных явные проявления надпочечниковой недостаточности были отмечены после 10 лет. Не исключено, однако, что скрытые симптомы гипокортицизма имелись задолго до манифестации. Так, у одного из больных уже с раннего возраста были отмечены низкие темпы роста, что могло быть проявлением хронического синдрома потери соли. В литературе есть описания еще более поздней манифестации ВГН. А. Tabarin и соавт. диагностировали ВГН у 28-летнего мужчины, у которого в течение 5 лет до этого отмечались жалобы на слабость, а за год до обследования появились эпизодические рвоты, боли в животе, ортостатическая гипотония и снижение массы тела [24]. Обследование подтвердило полное отсутствие секреции глюко- и минералокортикоидов при умеренном снижении базального уровня тестостерона и сохранной реакции гонадотропинов в ответ на стимуляцию ЛГ-рилизинг-гормоном, что было расценено как «позднее начало надпочечниковой недостаточности и парциальный гипогонадизм» [24]. Следует отметить, что проявления надпочечниковой недостаточности при ВГН также могут варьировать. А. Verrijn Stuart и соавт. описали случай заболевания, протекавшего в форме изолированного дефицита минералокортикоидов [18].
Сочетание ВГН и гипогонадотропного гипогонадизма было впервые отмечено А. Prader и соавт., которые подтвердили недостаточность ЛГ у самого старшего из наблюдаемых ими пациентов с врожденным гипокортицизмом, которому на тот момент было 18 лет [25]. В последующем ассоциация гипогонадотропного гипогонадизма и ВГН была признана типичной для данного заболевания [26, 27]. Проявлением врожденного гипогонадотропного гипогонадизма, которое при ВГН может быть документировано уже при рождении, является крипторхизм. Среди 10 наших больных крипторхизм отмечался у 2.
Следует отметить, что у одного из наблюдавшихся нами пациентов не только нельзя было обсуждать наличие врожденного гипогонадизма, но и, наоборот, имелись признаки преждевременного полового развития (ППР). У этого мальчика (№10) с 3-недельного возраста отмечались проявления гипокортицизма (на основании чего была диагностирована ВДКН), а с 1,5 лет отмечено увеличение наружных гениталий (что также было расценено как проявление ВДКН). При обследовании, несмотря на низкие уровни 17OHP, уровень тестостерона был повышен, что свидетельствовало о тестикулярном источнике андрогенов. Дальнейшего прогрессирования ППР не отмечалось. Причина данного феномена неизвестна. Возможно, что выявленная у этого пациента миссенс-мутация гена NR0B1 (L295R) была причиной специфического изменения функции фактора DAX1 и транзиторной активации клеток Лейдига. Показано, например, что у мышей с нокаутированным геном Ahch (гомолог NR0B1) имеется гиперплазия клеток Лейдига [28]. Сходный с этим случай ВГН описан S. Domenice и соавт. [29], по мнению которых гиперфункция клеток Лейдига у представленного ими пациента была зависимой от АКТГ. Пока неизвестно, каково будет половое развитие у нашего пациента с гонадотропиннезависимым ППР. У всех наблюдавшихся нами больных, которые уже достигли пубертатного возраста, отсутствовали признаки спонтанного полового развития, и по достижении 16 лет во всех случаях нами был диагностирован гипогонадотропный гипогонадизм.
У всех представленных в настоящей публикации больных диагноз был подтвержден результатами молекулярно-генетических исследований — выявлены дефекты гена NR0B1. Как и в других статьях, в которых проводился анализ дефектов гена NR0B1 при ВГН [30, 31], большинство из обнаруженных нами точковых мутаций локализовались в области 3’ экзона 2, что в транслируемом белке соответствовало лигандсвязывающему домену DAX1. Лишь 2 из 12 мутаций локализовались в ДНК-связывающем домене белка. Так как большинство выявленных дефектов представляли собой нонсенс-мутации или мутации со сдвигом рамки считывания, о какой-либо четкой корреляции генотипа и клинических проявлений ВГН у наших пациентов говорить сложно. Между тем во всех случаях с манифестацией заболевания после года мутации приводили к относительно незначительным изменениям белка. Так, у пациента №5 мутация c.1326delT приводила лишь к незначительному укорочению C-концевой области белка DAX1, у которого оставались неизмененными первые 441 из 470 аминокислот. У больного №6 была обнаружена миссенс-мутация, приведшая к замене одного нейтрального остатка другим (Q283P). Особый интерес представляет мутация c.129C>A (пациенты №3 и №4). В этом случае локализующаяся в самом начале кодирующей последовательности нонсенс-мутация С43Х, казалось бы, должна была привести к полной потери функции, что не согласуется с «мягким» фенотипом заболевания. Объяснение этому феномену нашли G. Ozisik и соавт. [32], исследовавшие мутацию Q37X, которая была также выявлена у пациента с поздней манифестацией ВГН. Как было показано in vitro, DAX1 может транслироваться в этой же рамке считывания при использовании альтернативного инициализирующего кодона — метионина в позиции 83, результатом чего является укорочение белка до 388 аминокислотных остатков за счет N-конца [32]. По-видимому, использование такого же места инициализации трансляции происходит и в случае выявленной нами мутации C43X.
Таким образом, представленный материал является первым в отечественной литературе обобщением случаев ВГН и подчеркивает полиморфизм клинических проявлений заболевания, которое, несмотря на наследственный характер патологии, может манифестировать не только у новорожденных, но и у детей старшего возраста и должно быть включено в алгоритм дифференциальной диагностики гипокортицизма и гипогонадизма у мальчиков и молодых мужчин.