Синдром кесслера что это значит
Что такое эффект Кесслера, а также когда и к чему приведет столкновение спутников на орбите
Согласно исследованию аналитического центра Chatham House при НАСА с каждым годом проблема космического мусора становится все более актуальной. Из-за увеличения числа спутников на орбите Земли, а также их бесповоротного устаревания, повышается риск их эффекта Кесслера. Рассказываем, что это такое.
Читайте «Хайтек» в
Что такое эффект Кесслера?
Исследование космоса — одно из самых обнадеживающих занятий человечества. Выйдя в великое неизвестное Вселенной, ученые надеются расширить границы нашей Вселенной, найти новые ресурсы и формы жизни, решая при этом многие из земных проблем. Однако существует сценарий, называемый синдромом Кесслера, который может положить конец всем исследованиям космоса и существенно повлиять на нашу повседневную жизнь.
Эффект Кесслера предполагает, что столкновение даже двух крупных орбитальных спутников приведет к образованию тысяч и миллионов осколков, которые разлетятся во всех направлениях, поражая другие спутники и создавая новые осколки. Представьте себе цепную реакцию в ядерном заряде, экстраполированную до масштабов земной орбиты — это и будет эффект Кесслера. Причем сейчас спутников и мусора на орбите гораздо больше, чем в 80-х годах. Если такой гипотетический сценарий станет реальностью, то ближний космос станет непригодным для использования на десятки или даже сотни лет.
В 1978 году ученый НАСА Дональд Дж. Кесслер предположил, что цепная реакция накопления и столкновения космического мусора в конечном итоге сделает космическую деятельность и использование спутников невозможной для нескольких поколений. Он предсказал, что количество объектов, которые люди продолжают запускать на низкую околоземную орбиту (НОО), создаст такую плотную среду над планетой, что неизбежные столкновения в итоге вызовут каскадный эффект. Космический мусор и шрапнель, образовавшиеся в результате одного столкновения, сделают дальнейшие столкновения более вероятными. Когда количество таких событий достигнет критической точки, космический мусор полностью захватит орбитальное пространство.
Возможен ли такой сценарий в будущем?
Что произойдет?
Если цепная реакция взрыва космического мусора все-таки произойдет, орбитальная зона заполнится опасным мусором и космическая программа действительно окажется бы под угрозой. Путешествие, выходящее за рамки НОО, как и запланированная миссия на Марс, станет гораздо сложнее, но возможной.
Если худшие прогнозы эффекта Кесслера сбудутся, то пострадают все службы, которые полагаются на спутники. А именно ключевые аспекты нашей современной жизни s GPS, телевидение, военные и научные исследования.
Раньше эффект Кесслера наблюдался?
НАСА уже наблюдало последствия эффекта Кесслера в 1970-х годах, когда оставшиеся на орбите ракеты «Дельта» начали взрываться, образуя шрапнельные облака. Это вдохновило астрофизика Кесслера предупредить общественность, что есть момент, когда количество обломков на орбите достигнет критической массы. В этот момент начнется каскад столкновений, даже если в космос больше не будет запускаться ничего. И как только начинается цепочка взрывов, она может продолжаться до тех пор, пока орбитальное пространство не очистится.
По оценке Кесслера, чтобы достичь этого потребуется от 30 до 40 лет. НАСА сообщает, что его эксперты предупреждают, что мы уже достигли критической массы на низкой околоземной орбите. По оценкам космического агентства, на НОО сейчас находится полмиллиона кусков космического мусора длиной до 10 см, более 21 тыс. обломков длиной более 10 см и более 100 млн кусков космического мусора размером менее 1 см.
Первое космическое ДТП
Американский космический аппарат Iridium-33 и «Космос-2251», российский военный спутник серии «Стрела», столкнулись на высоте примерно 805 километров над Сибирью в 19.56 мск 10 февраля 2009 года. За два часа до этого математическое моделирование, проведенное негосударственной системой SOCRATES, показало, что два объекта пройдут в опасной близости друг к другу — в 584 метрах. Но в момент сближения «Иридиум» перестал выходить на связь, а затем американские военные увидели на этой орбите облако фрагментов — столкновение произошло.
В 2015 году представитель информационно-аналитического центра Межгосударственной акционерной корпорации (МАК) «Вымпел» сообщил, что последствия первого в истории «космического ДТП» будут влиять на ситуацию в околоземном пространстве еще 20-30 лет.
Как ситуация обстоит сегодня?
На проблему возможной катастрофы на орбите Земли обратили внимание эксперты британского аналитического центра Chatham House, которые опубликовали статью «Satellites: Space, the final war zone». В космосе, как предположили аналитики, может начаться «война всех против всех», которая оставит человечество без спутников.
Вероятность катастрофического для космонавтики развития событий растет по мере появления все новых аппаратов на орбите Земли. Особую опасность создают спутниковые группировки, состоящие из тысяч аппаратов: Starlink, OneWeb, Guo Wang, Project Kuiper и другие подобные. Специалисты говорят, что эффект Кесслера — практически неизбежное будущее, и весь вопрос лишь в том, когда конкретно начнется цепная реакция на орбите.
Например, сейчас на околоземной орбите находится космический мусор общей массой более 7 тыс. тонн. Об этом сообщили в «Роскосмосе».
«Если собрать весь космический мусор, находящийся на орбитах вокруг Земли, получится более семи тысяч тонн, это вес груженого железнодорожного состава из более чем 70 вагонов», — говорится в сообщении госкорпорации.
Ежедневно автоматизированная система предупреждения об опасных ситуациях в околоземном космическом пространстве получает от трех до десяти сообщений о сближениях российских космических аппаратов с потенциально опасными объектами.
Станции слежения за потенциально опасными объектами на орбите Земли находятся в различных уголках планеты.
Грядущий кошмар синдрома Кесслера
Хэллоуин в год пандемии не пир во время чумы, но неизбежно имеет мрачноватый оттенок. А в космосе есть аналог зомби-апокалипсиса, пандемии или еще какого ужаса, в который кто-то из вас мог наряжаться в прошедшие выходные. Синдром Кесслера — это столкновения спутников с эффектом домино: объекты в космосе сталкиваются, порождают космический мусор, который сталкивается с новыми объектами и так по нарастающей. А по-настоящему страшно то, что это наше вполне реальное будущее.
Синдром Кесслера в представлении художника
Все будет плохо
Численное выражение технического прогресса, тот факт, что количество спутников увеличивается, имеет и свою темную сторону. Далеко не каждый аппарат в конце своего срока активного существования культурно уходит на специальную орбиту захоронения, чтобы никому не мешать. Далее, когда спутник отделяется от разгонного блока или последней ступени ракеты носителя, они оба находятся на целевой или переходной орбите, и не всякий разгонный блок затем уходит на свою орбиту захоронения. Особенности конструкции ракет также приводят к тому, что на один запущенный аппарат могут появиться несколько объектов космического мусора. В результате на 2020 год количество отслеживаемых объектов на орбите приблизилось к 21 тысяче.
Изображение NASA ODPO
И расчеты количества космического мусора пессимистичны — спутники и отработанные ступени иногда взрываются (точнее лопаются, когда какой-нибудь бак, в котором сохранилось давление, разрушается) и, пока еще редко, сталкиваются между собой. В зависимости от настроек модели, количество мусора, медленно или быстро, но растет. И важно отметить, что эти модели пока не учитывают развертывание огромных космических созвездий Starlink, OneWeb, Project Kuiper от Amazon и нескольких возможных китайских аналогов.
Расчеты NASA в модели LEGEND
Опасные перекрестки
При всей серьезности грозящей нам опасности увеличения количества космического мусора есть два светлых факта, которые наиболее наглядны как ошибки фильма «Гравитация». Во-первых, не стоит опасаться мгновенного взрывного роста количества космического мусора. Модели показывают постепенный рост числа столкновений спутников на орбите. По расчетам Европейского космического агентства серьезное столкновение объектов на орбите происходит с частотой примерно раз в пять лет. А делающая практически невозможным выведение новых спутников частота в пять столкновений в год ожидается примерно в 22 веке. Во-вторых, подобные столкновения не выбьют все спутники на всех орбитах, в космосе есть как еще сравнительно безопасные трассы, так и очень опасные перекрестки.
Концентрация спутников на определенных орбитах, источник
Низкая околоземная орбита. Ее главное преимущество в том, что, чем меньше высота орбиты, тем быстрее спутник затормозится об остатки атмосферы и сгорит в ее плотных слоях. Для высот до 600 км, в зависимости от площади и массы аппарата, срок может очень сильно разниться, но оценки Европейского космического агентства говорят, что за 25 лет любой мусор сгинет без всякого нашего участия.
Распределение объектов по орбите в модели MASTER Европейского космического агентства
Полярные и солнечно-синхронные орбиты. Орбиты с наклонением в районе 90° и высотой 800-1200 км сейчас являются самым опасным местом в космосе. Во-первых, туда уже успели запустить много спутников — эти орбиты очень удобны для наблюдения за Землей. Далее, орбиты пересекаются над полюсами, где опасность столкновения возрастает многократно, причем столкновение возможно под любым углом, включая лоб в лоб, когда высвободится максимум энергии, и обломки разбросает на самые разные траектории. И, наконец, здесь уже летает мусор от столкновения 2009 года, когда давно сломавшийся советский спутник «Космос-2251» и работающий «Иридиум-33» столкнулись на пересекающихся курсах и образовали 2296 заметных обломков. Собственно говоря, это столкновение и произошло в наиболее вероятном месте — в районе полюса на высоте 789 км. Созвездия спутников сделают это место еще опасней — OneWeb должен будет работать на полярной орбите высотой 1200 км, а в планах Starlink обозначены орбиты высотой 1100, 1325, 1130 и 1275 км, и компанию уже просили ограничиться только аппаратами на высоте 550 км.
Навигационные спутники на средних орбитах. Спутники ГЛОНАСС расположены в трех плоскостях на высоте 19400 км, GPS — 20180, «Бэйдоу» — 21500 и «Галилео» — 23222. Этого достаточно, чтобы сформировать заметные на графиках всплески плотности, но даже с учетом сломавшихся аппаратов вероятность столкновения здесь весьма мала — спутников еще не так много, а места пока хватает.
Геопереходные орбиты. Заметные на графиках всплески плотности дают геопереходные орбиты, на которых остаются последние или предпоследние ступени ракет, выводящих спутники на геостационарные орбиты. Разная требуемая характеристическая скорость (delta-V) дает аж три заметных группы — с Байконура, мыса Канаверал и Куру. Здесь нет живых аппаратов, только старый мусор, и пока что вероятность столкновения сравнительно невелика.
Объекты на орбите, изображение NASA
Геостационарная орбита. Очень удобная для работы спутников-ретрансляторов и метеорологических аппаратов, наблюдающих за целым полушарием, поэтому там сравнительно много спутников, а то, что она давно используется, означает, что и старого сломанного мусора там хватает. Силы, которые оказывают возмущающее воздействие на орбиту и требуют расхода топлива на ее поддержание, здесь в своеобразном смысле помогают «убрать мусор» — оставшиеся без топлива или сломавшиеся аппараты Луна постепенно утаскивает на орбиту с наклонением 15°, а небольшая асимметрия Земли размещает мусор в районе одной из двух равновесных точек. Но здесь встречаются объекты на орбите с высоким эксцентриситетом (вытянутые, не круговые), поэтому возможны столкновения с относительной скоростью до 4 км/с. Еще здесь есть своя орбита захоронения чуть выше, и все большая доля спутников доживает до исчерпания топлива, затрачивая его последние капли на цивилизованный уход на кладбище. Также уникальность геостационарной орбиты в том, что здесь реально может работать специальный спутник-мусорщик (который, например, на полярной орбите мог бы наводить порядок только в аппаратах, летающих в одной плоскости).
Стремительные шаги к «синдрому Кесслера»
Сергей Шмальц,
инженер обсерватории ISON-Кастельгранде (Италия)
«Наука и жизнь» №4, 2019
Разгонный блок Centaur — вторая ступень американской ракеты-носителя Atlas V. В результате взрыва в 2018 году он распался более чем на пятьсот фрагментов, значительно «обогатив» коллекцию космического мусора. Фото: NASA / PD
В научно-фантастическом фильме «Гравитация» трагические события начинаются с разрушения космического корабля, которое происходит из-за столкновения с космическим мусором. И это реальная проблема — космического мусора становится всё больше.
Чем выше перигей (самая близкая к Земле точка орбиты) и апогей (самая удалённая от Земли точка орбиты) объекта, тем дольше он сможет оставаться на своей орбите. Например, если высота перигея и апогея 200 и 500 км соответственно, то спутник массой 100 кг и диаметром 1 м пробудет на орбите всего девять суток; тот же спутник с высотой перигея и апогея 400 и 1600 км сможет оставаться на орбите уже 6600 суток (более 18 лет). Если же взять объект на геостационарной орбите (средний радиус орбиты около 42 000 км), то очевидно, что он будет оставаться на ней практически вечно в рамках человеческих поколений, что, собственно, и создаёт проблему накопления космического мусора.
На январь 2019 года количество космического мусора оценивается в 34 тыс. объектов размером более 10 см, 900 тыс. объектов размером 1–10 см и в 128 млн объектов размером от 1 мм до 1 см. Но даже мелкие объекты, летая с космической скоростью, могут полностью уничтожить или вывести из строя работающий спутник в случае столкновения с ним. К счастью, столкновений зарегистрировано пока крайне мало — буквально с десяток.
Значительная часть новых фрагментов образуется в результате взрывного разрушения космических аппаратов, особенно отработавших верхних ступеней ракет. При этом если обычно регистрируется несколько случаев разрушения космических аппаратов в год всего лишь с десятками обнаруженных фрагментов, то два события прошедшего 2018 года оказались куда более «урожайными». Новообразовавшиеся обломки, способные затронуть пояс крайне важной геостационарной орбиты, где находится, в частности, множество коммуникационных спутников, ещё больше приближают нас к «синдрому Кесслера» — состоянию, когда цепная реакция разрастания популяции космического мусора делает использование космического пространства невозможным.
Что же случилось в прошлом году? Первым сравнительно крупным событием фрагментации космического околоземного объекта на геостационарной орбите было разрушение верхней ступени Transtage (каталожный номер — 3692, международное обозначение — 1969–013B) американской ракеты-носителя Titan IIIC. Случилось это 28 февраля 2018 года, почти 50 лет спустя после запуска этой ракеты 9 февраля 1969 года, что наглядно демонстрирует скрытый от глаз землян механизм «часовой бомбы», готовой разорваться в любой момент. После разрушения, причины которого неизвестны, были обнаружены 183 новых фрагмента космического мусора.
А 30 августа 2018 года произошла фрагментация техногенного космического объекта, повлёкшая за собой самое крупное с 2009 года зарегистрированное число новых фрагментов космического мусора, образовавшихся из одного объекта. На этот раз виновником происшествия оказался разгонный блок Centaur, который используется как вторая ступень на американской двухступенчатой ракете-носителе Atlas V. Centaur имеет массу более двух тонн и размеры: длина
3 м. Речь идёт о ракете, с помощью которой 17 сентября 2014 года с мыса Канаверал был запущен американский военный спутник связи USA 257 сначала на геопереходную (высокоэллиптическую) орбиту, откуда Centaur вывел его на целевую геостационарную орбиту. Точная причина разрушения разгонного блока неизвестна, но предполагают, что это случилось из-за взрыва, вызванного остатками топлива внутри него.
Поскольку сам Centaur («Центавр», каталожный номер — 40209, международное обозначение — 2014–055B) оставался на высокоэллиптической орбите (высота апогея
35 000 км, высота перигея
8100 км), имея орбитальный период около 12 часов, то обнаружить образовавшиеся мелкие обломки и точно определить их орбиты было не так-то просто. Помогло то обстоятельство, что подозрение о фрагментации возникло буквально спустя несколько часов после случившегося благодаря оперативной оценке резкого негравитационного изменения орбиты космического объекта и из-за обнаружения в ту же ночь некаталогизированных объектов, движущихся по схожим орбитам в непосредственной близости от «Центавра». В срочном порядке были организованы поисковые наблюдения окрестностей «Центавра» — его фрагменты образовали кластер, который в течение нескольких суток растянулся в шлейф преимущественно вдоль траектории орбиты разгонного блока. При прохождении этими фрагментами перигейного участка орбиты их угловые скорости были весьма велики, а при прохождении ими апогейного участка орбиты блеск самых мелких из них был весьма слаб, чтобы быть обнаруженными, — именно с этими трудностями столкнулись астрономы. Тем не менее к сегодняшнему дню удалось обнаружить 581 фрагмент, и большую часть из них — в первый же месяц поисковой кампании. Столь большое количество фрагментов сразу увеличило количество каталогизированного космического мусора на высокоэллиптической орбите на 25%!
Сам факт произошедшего лишний раз заставляет специалистов задуматься об улучшении методов слежения за ситуацией на орбите вокруг Земли. Также следует отметить, что достигнутый результат наблюдений обоих описанных случаев — заслуга исключительно российских научных и исследовательских организаций, занимающихся оптическим мониторингом спутников и космического мусора в околоземном пространстве. Например, уже несколько лет существует проект международной сети ISON (НСОИ АФН), координируемой московским Институтом прикладной математики им. М. В. Келдыша РАН.
Синдром кесслера что это значит
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва
RAS-патии: синдром Нунан и другие родственные заболевания. Обзор литературы
Журнал: Проблемы эндокринологии. 2014;60(6): 45-52
ФаАссен М. В. RAS-патии: синдром Нунан и другие родственные заболевания. Обзор литературы. Проблемы эндокринологии. 2014;60(6):45-52.
FaAssen M V. RAS-pathies: Noonan syndrome and other related diseases. The literature review. Problemy Endokrinologii. 2014;60(6):45-52.
https://doi.org/10.14341/probl201460645-52
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва
RAS-патии как класс наследственных заболеваний
Большинство мутаций генов, кодирующих компоненты данного пути, приводят к его чрезмерной неконтролируемой активности. Неудивительно, что в 20% всех онкогенных заболеваний обнаруживаются соматические мутации генов данной группы [3, 4]. В связи с этим RAS-патии относят к заболеваниям с повышенным риском онкологических нарушений. Кроме того, учитывая, что данный путь имеет важнейшее значение для роста и дифференциации клетки, неудивительно, что нарушения в нем имеют системный, иногда тяжелый, характер. Каждое заболевание данной группы характеризуется своим ярким фенотипом, однако есть и много общих признаков: краниофациальные нарушения, пороки развития сердечно-сосудистой системы, аномалии опорно-двигательного аппарата и кожных покровов, патологии глаз и зрения, нарушения нейрокогнитивного развития и увеличенный риск онкологических заболеваний. Данная группа заболеваний считается одной из наиболее распространенных из наследуемых пороков развития (около 1 на 1000 новорожденных) [2]. Первым заболеванием, отнесенным к данной группе, был нейрофиброматоз 1-го типа [5], причиной чему явилась найденная мутация в гене NF1. Этот ген является составляющей Ras/MAPK-пути. Далее последовал ряд других заболеваний: синдром Нунан (гены PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, SHOC2, CBL, RIT1), синдром Нунан с множественными лентиго или синдром LEOPARD (гены PTPN11, RAF1), синдром капиллярной и артериовенозной мальформации (ген RASA1), синдром Костелло (ген HRAS), кардио-фацио-кожный синдром (КФКС; гены KRAS, BRAF, MAP2K1, MAP2K2) и синдром Легиуса (ген SPRED1). С точки зрения диффернциальной диагностики идиопатической низкорослости, наибольший интерес представляет синдром Нунан.
Синдром Нунан
Данные о недостаточности гормона роста и нейросекреторной дисфункции у пациентов с синдромом Нунан противоречивы [10, 11]. Клинические проявления широко варьируют в зависимости от генетической природы. Часто встречаются стертые формы, задержка роста при которых может расцениваться как вариант идиопатической низкорослости. В таком случае необходимо более углубленное гормональное и молекулярно-генетическое обследование.
Для постановки диагноза применяют критерии I. van der Burgt и соавт. [12], которые состоят из больших и малых признаков. Диагноз ставят при сочетании типичных стигм лица с 1 большим или 2 малыми признаками, или при сочетании отдельных стигм лица с 2 большими или 3 малыми признаками. Диагноз может быть заподозрен и во время эмбрионального развития при наличии гигром или широкой шейной складки, особенно в сочетании с другими признаками заболевания, такими как пороки развития сердечно-сосудистой системы.
При генетическом исследовании примерно в 75% случаев удается найти и определить мутантный ген. Это значит, что отсутствие положительного результата не исключает диагноз [8]. На сегодняшний день известны 9 генов, мутация которых приводит к клинической картине синдрома Нунан: PTPN11 [13], SOS1 [14,15], RAF1 [16, 17], KRAS [18], NRAS [19], BRAF [20], SHOC2 [21, 22], CBL [23, 24], RIT1 [25]. Перечисленные гены кодируют компоненты или белки Ras/MAPK-пути в разной степени приводят к его активации. Клиническая картина при всех мутациях очень схожа, но есть и некоторые особенности (см. ниже).
Нейрофиброматоз 1-го типа
Синдром Нунан с множественными лентиго (синдром LEOPARD)
Масса тела и рост при рождении, как правило, в норме; задержка физического развития, в первую очередь задержка роста (рост ниже 3-й процентили), наблюдается у 25% пациентов, а в 85% случаев конечный рост не превышает 25-й процентили [8]. Нарушение строения гениталий чаще манифестируется двусторонним крипторхизмом (около 50% случаев), но возможны также гипоспадия и гипоплазия наружных половых органов у мальчиков. У девочек может встречаться гипоплазия яичников и задержка пубертата [27]. Наиболее характерными опухолевыми заболеваниями для данного синдрома считаются нейробластомы, острая миелоидная лейкемия и острая В-клеточная лимфобластная лейкемия [6].
Проведение генетического анализа возможно на нескольких биологических материалах: кровь, ворсинки хориона или амниотическая жидкость. Таким образом, возможна пренатальная диагностика, особенно при обнаружении левосторонней гипертрофической кардиомиопатии у плода.
Синдром капиллярной и артериовенозной мальформации (СК-АВМ)
Высокая частота артериовенозных мальформаций с высоким риском кровоизлияния требует тщательного обследования и регулярного наблюдения [28]. Предрасположенность к опухолевым заболеваниям у пациентов с данным синдромом сходна с таковой у пациентов с НФ1.
Синдром Костелло
Кардио-фацио-кожный синдром (КФКС)
Данный синдром (OMIM 115150) вызван мутациями в генах KRAS, BRAF, MAP2K1 и MAP2K2 [30, 32-34], большинство из которых возникает de novo. Синдром имеет аутосомно-доминантный тип наследования.
Клиническая картина схожа с таковой при синдромах Нунан и Костелло. При рождении заметна макроцефалия, опущенные углы глаз, низкопосаженные, ротированные кзади ушные раковины, готическое небо. Имеются и дерматологические признаки, отличающиеся от таковых при синдроме Костелло, а именно: редкие вьющиеся волосы, редкие брови и ресницы, гиперкератоз, ихтиоз, гемангиомы и множественные невусы, с возрастом увеличивающиеся в числе. К кардиологическим нарушениям относятся стеноз клапана легочной артерии, дефекты перегородки и гипертрофическая кардиомиопатия. Характерными симптомами являются нарушения опорно-двигательного аппарата и зрительной системы (косоглазие, нистагм, миопия, гиперметропия, астигматизм).
Как и при синдроме Костелло, задержка физического развития при КФКС в первых месяцах жизни связана с нарушениями желудочно-кишечного тракта (рефлюкс, рвота, запоры, затруднения кормления). Задержка когнитивного развития и неврологические нарушения (эпиприпадки) также достаточно характерны [35]. Пациенты с КФКС имеют наименьшую (по сравнению с другими Ras-патиями) предрасположенность к опухолевым заболеваниям. С наибольшей частотой встречаются острая лимфобластная лейкемия, неходжкинская лимфома, гепатобластома и рабдомиосаркома [6, 7].
Синдром Легиуса
К характерным кожным проявлениям, как и при НФ1, относятся пятна цвета «кофе с молоком» и пятна типа «веснушчатые грозди» в кожных складках (особенно подмышечные впадины и паховые складки). В отличие от НФ1 для синдрома Легиуса узелки Лиша, опухоли зрительной системы, аномалии развития скелетной системы, опухоли оболочки нервных клеток нехарактерны [36]. Данные о наличии нейрофибром противоречивы [8, 36]. К симптомам, схожими с таковыми при синдроме Нунан, относятся: характерный внешний вид со стигмами дисэмбриогенеза, вдавленная грудина, когнитивные нарушения (задержка психомоторного развития, синдром дефицита внимания, аутистичное поведение). Могут встречаться полидактилия и множественные липомы, что отличает данный синдром от других Ras-патий [36]. Опухолевые заболевания выявляются редко (острая монобластная лейкемия, рак молочной железы, шваннома и др.).
Генетика Ras-патий
PTPN11
Как уже отмечалось, важно помнить, что пациенты с синдромом Нунан имеют предрасположенность к онкологическим заболеваниям. Известны также случаи ювенильной миеломоноцитарной лейкемии, при которой часто определяется именно мутация гена PTPN11 [7]. Течение лейкемии может быть чрезвычайно разнообразным: от острого агрессивного до спонтанного выздоровления [8].
KRAS, HRAS и NRAS
Одноименные белки, кодируемые генами KRAS (OMIM 190070), HRAS (OMIM 190020) и NRAS (OMIM 164790), относятся к мономерным ГТФазам, регуляция активности которых происходит за счет циклической смены ГДФ и ГТФ [40]. Они активируются факторами обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF), в том числе SOS1, и инактивируются ГТФаза-активирующими белками (GTPase activating proteins, GAP).
Кроме синдрома Нунан, мутации данных генов были найдены при КФКС (KRAS) и при синдроме Костелло (HRAS). Частота мутаций этих генов при данных заболеваниях достаточно мала (2-5%). Фенотип очень вариабелен [41, 42], что частично объясняется корреляцией между локусом мутации и степенью выраженности Ras/MAPK-активации [18]. Частота мутаций гена NRAS еще более редка (по последним данным, около 0,4%) [19]. Фенотип наиболее близок к синдрому Нунан, однако данная мутация была найдена и при других заболеваниях. Так, описан случай врожденной мутации гена NRAS, клинически проявляющейся аутоиммунным лимфопролиферативным заболеванием [43].
RAF1, BRAF (и ARAF)
Белки RAF1, известные также как CRAF (OMIM 164760), BRAF (OMIM 164757) и ARAF (OMIM 311010) относятся к серин-треониновым киназам, выступающим в роли эффекторов Ras. Их функция заключается в фосфорилировании MEK1 и MEK2, которые далее стимулируют ERK1 и ERK2. Роль в проведении сигнала по Ras/MAPK-пути и способы активации данных белков различны. Так, BRAF имеет намного более выраженную аффинность к MEK. Показательно также, что соматические мутации BRAF часто обнаруживаются при таких онкологических заболеваниях, как меланома, рак щитовидной железы, яичников, колоректальный рак, в то время как мутации RAF1 и ARAF редки в онкологии [8]. Частота мутации гена RAF1 при синдроме Нунан определяется в пределах 5-15%, встречается также при синдроме Легиуса [17]. Фенотипически для данной мутации характерно наличие гипертрофической кардиомиопатии (до 75% случаев в сравнении с 18% при синдроме Нунан с исключением мутации RAF1), низкорослости, множественных невусов, пятен «кофе с молоком», лентиго [44].
Мутации гена BRAF при синдроме Нунан скорее редки (менее 2%) и более характерны для КФКС, при котором их частота достигает 50-75% [32].
У индивидов с синдромом Нунан с данной мутацией к характерным симптомам относятся: отставание в физическом развитии (особенно рост) в неонатальном периоде, нарушения питания, мало- или средневыраженные когнитивные нарушения, гипотония. Множественные невусы и лентиго темного цвета также часты. Напротив, гипертрофическая кардиомиопатия более редка, чем при мутациях гена RAF1, а кожные и неврологические нарушения, кардиологические дефекты, которые характерны для КФКС, практически не встречаются [20].
SHOC2
MEK1 (и MEK2)
Недавно Y. Aoki и соавт. [25] выявили мутации в новом гене путем геномного секвенирования материала 17 из 180 пациентов с синдромом Нунан или подобными заболеваниями. Несмотря на широкий диапазон экспрессии гена как в эмбриональных тканях, так и в течение постнатального онтогенеза, его биологическая роль остается неясной. Мутации этого гена приводят к патологически пролонгированной активации сигналлинга по Ras/MAPK-пути. Прослеживается некоторая корреляция между гено- и фенотипом: клиническая картина напоминает синдром Нунан, но с более высокой частотой встречаемости гипертрофической кардиомиопатии (до 71%). Это делает клинические проявления при мутации RIT1 схожими с таковыми при мутации гена RAF1.
Ген NF1 кодирует белок нейрофибромин, который активирует ГТФазы (GTPasa-activating protein, RasGAP) и функционирует в качестве отрицательного регулятора Ras/MAPK-пути. Нейрофибромин катализует гидролиз активных Ras-белков (связанных с ГТФ), тем самым ингибируя их активность. Мутация в гене приводит к потери нейрофибромином его функции, неконтролируемой активации ГТФ-связанных Ras-белков, пролонгированной активации всего пути и усиленной экспрессии целевых генов. Мутация данного гена выявлена при НФ1 и ЮММЛ.
RASA1
Ген RASA1, также как NF1, кодирует белок, выполняющий функцию активатора ГТФазы. Как и нейрофибромин, белок RASA1 переводит активные ГТФ-связанные белки в их неактивную ГДФ-связанную форму и, таким образом, отрицательно регулирует передачу сигнала по Ras/MAPK-пути. Мутации в данном гене снижают интенсивность гидролиза ГТФ-связанных Ras-белков и приводят к продленному сигналлингу по Ras/MAPK-пути [2, 29]. Интересно, что мыши с нокаутированным геном RASA1 имеют множественные нарушения васкулярной сети. Причиной этого, возможно, является потеря клеткой способности к нормальной миграции и, соответственно, к нормальному ремоделированию капиллярной сети [29]. Мутации данного гена ассоциируются с проявлениями СМ-АВМ.